Пухлини є результатом накопичення генних мутацій, які з віком підвищують ризик. Однак, на відміну від людей, слони, здається, протидіють цій тенденції. Незважаючи на великий розмір тіла та тривалість життя, порівнянну з людською, смертність від раку серед слонів становить менше 5% (а не до 25% у людей).
У слонів є 20 копій гена p53, відомого як «охоронець геному». На думку вчених, висока стійкість слонів до раку пов’язана з цими генами.
У новому дослідженні вчені з семи науково-дослідних установ, включаючи Оксфордський університет і Единбурзький університет, використав новаторське біоінформаційне моделювання для ідентифікації молекулярних взаємодій білка p53, який, як відомо, забезпечує захист від раку.
P53 регулює механізми відновлення ДНК. Він також зупиняє неконтрольований ріст клітин. Активація цього білка відбувається при пошкодженні ДНК. Після активації він допомагає організувати реакцію, яка призупиняє реплікацію ДНК і відновлює будь-які невиправлені копії клітини. У реплікованих клітинах з непошкодженою ДНК активність репарації р53 не потрібна і інактивується іншим білком, онкогеном MDM2 E3 убіквітинлігазою.
Проліферація та реплікація здорових клітин, відновлення пошкоджених клітин і усунення клітин із невдалим відновленням або значним пошкодженням залежать від регульованої взаємодії або «рукостискання» між p53 і MDM2.
Здається, слони мають 40 алелів або версій двадцяти генів p53, але кожна структурно дещо відрізняється. Це дає слонам ширший діапазон молекулярних протиракових взаємодій, ніж люди, лише з двома алелями з одного гена.
Завдяки біохімічному аналізу та комп’ютерному моделюванню вчені змогли відрізнити взаємодію рукостискання між різними ізоформами p53 слона та MDM2. Вони виявили, що незначні зміни в молекулярній послідовності викликають різні молекулярні структури для кожної з молекул р53. Незначні структурні варіації значно змінюють тривимірну структуру ізоформи та взаємозв’язок між p53 і MDM2.
Дослідницька група виявила, що через зміни в кодуючих послідовностях і молекулярній структурі кілька p53 уникли взаємодії з MDM2, яка зазвичай призводила б до їхньої інактивації.
Співавтор, професор Робін Фареус, INSERM, Париж, сказав: «Це захоплююча подія для нашого розуміння того, як p53 сприяє запобіганню розвитку раку. У людей той самий білок p53 відповідає за прийняття рішення про те, чи повинні клітини припинити проліферацію або перейти в апоптоз, але як p53 приймає це рішення, було важко з’ясувати. Існування кількох ізоформ р53 у слонів з різною здатністю взаємодіяти з MDM2 пропонує захоплюючий новий підхід, щоб пролити нове світло на пухлинну супресорну активність р53».
Автор-кореспондент, доктор Константінос Каракостіс, Автономний університет Барселони, зазначив,: «Концептуально, накопичення структурно модифікованих пулів p53, колективно або синергетично спільно регулюючи відповіді на різноманітні стреси в клітині, встановлює альтернативну механічну модель клітинної регуляції високого потенційного значення для біомедичних застосувань».
Довідка з журналу:
- Монікабен Падарія, Міа-Лін Джусте та ін. The Elephant Evolved ізоформи p53, які уникають MDM2-опосередкованої репресії та раку. Молекулярна біологія та еволюція, том 39, випуск 7, липень 2022 р., msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
