Приглушення генів знижує рівень холестерину у мишей — редагування генів не потрібно

Лише одним уколом вчені знизили рівень холестерину у мишей. Лікування тривало щонайменше півжиття.

Знімок може звучати як редагування генів, але це не так. Натомість він покладається на перспективний метод контролю генетичної активності— без безпосередньої зміни літер ДНК. Технологія під назвою «епігенетичне редагування» націлена на молекулярний механізм, який вмикає або вимикає гени.

Замість того, щоб переписувати генетичні літери, що може спричинити ненавмисні заміни ДНК, епігенетичне редагування може бути потенційно безпечнішим, оскільки воно залишає оригінальні послідовності ДНК клітини недоторканими. Вчені давно розглядають цей метод як альтернативу редагування на основі CRISPR для контролю генетичної активності. Але поки що було доведено, що він працює лише на клітинах, вирощених у чашках Петрі.

Нове дослідження, опублікований цього тижня в природа, є першим доказом концепції, що стратегія також працює всередині тіла. Лише за одну дозу епігенетичного редактора, влиту в кров, рівень холестерину мишей швидко впав і залишався низьким протягом майже року без помітних побічних ефектів.

Високий рівень холестерину є основним фактором ризику інфарктів, інсультів і захворювань кровоносних судин. Мільйони людей покладаються на щоденні ліки, щоб підтримувати його рівень, часто роками чи навіть десятиліттями. Простий довготривалий удар може потенційно змінити життя.

«Перевага тут полягає в тому, що це одноразове лікування, замість того, щоб приймати таблетки щодня», — автор дослідження д-р Анджело Ломбардо з Наукового інституту Сан-Рафаеле. сказав природа.

Окрім холестерину, результати демонструють потенціал епігенетичного редагування як потужного нового інструменту для боротьби з широким спектром захворювань, включаючи рак.

До доктора Генрієтт О'Гін в Університеті Каліфорнії в Девісі це «початок ери відходу від скорочення ДНК», але все ще придушення генів, які викликають захворювання, прокладаючи шлях для нової групи ліків.

Вирівнювання

Редагування генів революціонізує біомедичну науку, і CRISPR-Cas9 лідирує. За останні кілька місяців, Об'єднане Королівство та США обидва дали зелене світло терапії серповидно-клітинної анемії на основі CRISPR бета-таласемія.

Ця терапія працює шляхом заміни непрацюючого гена здоровою версією. Незважаючи на ефективність, це вимагає розрізання ланцюгів ДНК, що може призвести до несподіваних фрагментів в інших частинах геному. Деякі навіть назвали CRISPR-Cas9 типом «геномного вандалізму».

Редагування епігенома дозволяє уникнути цих проблем.

Епігенетика, що буквально означає «над» геномом, — це процес, за допомогою якого клітини контролюють експресію генів. Це те, як клітини формують різні ідентичності — стаючи, наприклад, клітинами мозку, печінки чи серця — під час раннього розвитку, навіть якщо всі клітини містять однаковий генетичний план. Епігенетика також пов’язує фактори навколишнього середовища, такі як дієта, з експресією генів, гнучко контролюючи активність генів.

Все це залежить від безлічі хімічних «міток», які позначають наші гени. Кожен тег виконує певну функцію. Метилювання, наприклад, вимикає ген. Подібно до липких нотаток, мітки можна легко додавати або видаляти за допомогою призначених для них білків — без мутації послідовностей ДНК — що робить це цікавим способом маніпулювання експресією генів.

На жаль, гнучкість епігенома також може бути його недоліком для розробки довгострокового лікування.

Коли клітини діляться, вони зберігають всю свою ДНК, включаючи будь-які відредаговані зміни. Однак епігенетичні мітки часто знищуються, що дозволяє новим клітинам почати з чистого аркуша. Це не так проблематично в клітинах, які зазвичай не діляться після дозрівання, наприклад у нейронах. Але для клітин, які постійно оновлюються, таких як клітини печінки, будь-які епігенетичні зміни можуть швидко зменшитися.

Дослідники довго сперечалися, чи є епігенетичне редагування достатньо міцним, щоб працювати як ліки. Нове дослідження вирішило занепокоєння, націлившись на ген, який сильно експресується в печінці.

Робота в команді

Зустрічайте PCSK9, білок, який тримає ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), або «поганий холестерин», під контролем. Його ген вже давно перебуває під прицілом для зниження холестерину як у фармацевтичних дослідженнях, так і в дослідженнях редагування генів, що робить його ідеальною мішенню для епігенетичного контролю.

«Це добре відомий ген, який потрібно вимкнути, щоб знизити рівень холестерину в крові», сказав Ломбардо.

Кінцева мета полягає в тому, щоб штучно метилувати ген і таким чином заглушити його. Спочатку команда звернулася до сімейства дизайнерських молекул, які називаються білками цинкового пальця. До появи інструментів на основі CRISPR вони були улюбленими для маніпулювання генетичною активністю.

Білки «цинкового пальця» можуть бути сконструйовані таким чином, щоб спеціально встановлюватися в генетичних послідовностях, як у гончих. Після перевірки багатьох можливостей команда знайшла ефективного кандидата, який спеціально націлений на PCSK9 у клітинах печінки. Потім вони пов’язали цей «носій» із трьома білковими фрагментами, які разом метилюють ДНК.

Фрагменти були натхненні групою природних епігенетичних редакторів, які оживають під час раннього розвитку ембріона. Релікти минулих інфекцій, наш геном містить вірусні послідовності, які передаються з покоління в покоління. Метилювання замовчує цей вірусний генетичний «сміття», з ефектом, який часто триває все життя. Іншими словами, природа вже придумала довготривалий епігенетичний редактор, і команда використала його геніальне рішення.

Щоб створити редактор, дослідники закодували білкові послідовності в єдину дизайнерську послідовність мРНК, яку клітини можуть використовувати для виробництва нових копій білків, як у вакцинах мРНК, і інкапсулювали її в спеціальну наночастинку. Після введення мишам наночастинки потрапляли в печінку і вивільняли свій корисний вантаж. Клітини печінки швидко пристосувалися до нової команди та створили білки, які припиняють експресію PCSK9.

Лише за два місяці рівень білка PCSK9 у мишей впав на 75 відсотків. Рівень холестерину у тварин також швидко знизився і залишався низьким до кінця дослідження майже через рік. Фактична тривалість може бути набагато довшою.

На відміну від редагування генів, ця стратегія полягає в тому, щоб втекти, пояснив Ломбардо. Епігенетичні редактори не залишалися всередині клітини, але їхній терапевтичний ефект зберігався.

У якості стрес-тесту команда провела хірургічну процедуру, що призвела до поділу клітин печінки. Це потенційно може стерти редагування. Але вони виявили, що він тривав кілька поколінь, припускаючи, що відредаговані клітини формують своєрідну «пам’ять», яка передається у спадок.

Невідомо, чи відобразяться ці довготривалі результати на людях. Ми маємо набагато більшу тривалість життя порівняно з мишами, тому може знадобитися кілька уколів. Конкретні аспекти епігенетичного редактора також потребують переробки, щоб краще пристосувати їх до людських генів.

Між тим, інші спроби при зниженні високих рівнів холестерину за допомогою редагування основи — типу редагування генів — вже показали перспективу в невеликому клінічному дослідженні.

Але дослідження доповнює розвиток епігенетичних редакторів. Близько дюжини стартапів зосереджуються на стратегії розробки методів лікування широкого спектру захворювань, з одним вже проходить клінічні випробування для боротьби з упертими видами раку.

Наскільки їм відомо, вчені вважають, що це перший випадок, коли хтось показав, що одноразовий підхід може призвести до тривалих епігенетичних ефектів у живих тварин, сказав Ломбардо. «Це відкриває можливість ширшого використання платформи».

Зображення Фото: Google DeepMind / Unsplash

• Розповсюдження контенту та PR на основі SEO. Отримайте посилення сьогодні.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Додайте собі сили. Доступ тут.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Розширення знань. Доступ тут.
• ПлатонЕСГ. вуглець, CleanTech, Енергія, Навколишнє середовище, Сонячна, Поводження з відходами. Доступ тут.
• PlatoHealth. Розвідка про біотехнології та клінічні випробування. Доступ тут.
• джерело: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/