Як мозок захищає себе від загроз, що передаються через кров | Журнал Quanta

Достатня кількість пінти пива може змусити вас впасти з барного стільця або голосно декламувати тексти джемів початку 2000-х незнайомим людям, тому що алкоголь може подолати один із найсильніших захистів організму. Якщо ви коли-небудь були п’яні, дрімучі або сонливі від ліків від алергії, ви відчули, що відбувається, коли деякі молекули перемагають систему захисту, яка називається гематоенцефалічний бар’єр, і потрапляють у мозок.

Вбудований у стінки сотень миль капілярів, що пронизують мозок, цей бар’єр не дає більшості молекул у крові досягти чутливих нейронів. Подібно до того, як череп захищає мозок від зовнішніх фізичних загроз, гематоенцефалічний бар’єр захищає його від хімічних і патогенних загроз.

Незважаючи на те, що це фантастичний подвиг еволюції, цей бар’єр дуже неприємний для розробників ліків, які витратили десятиліття, намагаючись вибірково подолати його, щоб доставити терапевтичні засоби в мозок. Біомедичні дослідники хочуть краще зрозуміти цей бар’єр, тому що його несправність, здається, є ключем до деяких захворювань і тому, що маніпуляції з бар’єром можуть допомогти покращити лікування певних станів.

«За останнє десятиліття ми багато чому навчилися», — сказав він Елізабет Рея, біолог-дослідник у Центрі медицини пам’яті та здоров’я мозку Університету Вашингтона. Але «ми безперечно все ще стикаємося з труднощами щодо поширення субстратів і терапевтичних засобів».

Захист, але не фортеця

Як і решті тіла, мозок потребує циркулюючої крові для доставки необхідних поживних речовин і кисню та виведення відходів. Але хімічний склад крові постійно коливається, а тканина мозку надзвичайно чутлива до хімічного середовища. Нейрони покладаються на точні виділення іонів для спілкування — якби іони могли вільно витікати з крові, ця точність була б втрачена. Інші типи біологічно активних молекул також можуть порушувати делікатні нейрони, заважаючи думкам, спогадам і поведінці.

«Це справді існує для того, щоб контролювати середовище для належної роботи мозку», — сказав Річард Дейман, доцент кафедри фармакології Каліфорнійського університету в Сан-Дієго.

Отже, гематоенцефалічний бар’єр забезпечує захист, але це не окрема структура, як стіни навколо фортеці. Натомість цей термін стосується унікальних властивостей кровоносних судин у мозку та сусідніх клітин мозку, які тісно обертаються навколо цих судин.

Більшість капілярів тіла є «негерметичними» на молекулярному рівні, щоб забезпечити вільний потік поживних та інших речовин. Їх проникність має вирішальне значення для функціонування таких органів, як нирки та печінка.

Але кровоносні судини головного мозку побудовані за вищими стандартами, менш непроникними. Ендотеліальні клітини, які утворюють стінки капілярів, щільно скріплені одна з одною структурами, які називаються щільними з’єднаннями. Тонкі паралельні нитки білка склеюють клітини разом, як «дроти крізь цеглини». Еліза Конофагу, професор біомедичної інженерії та радіології в Колумбійському університеті. Кілька типів молекул можуть пройти повз, але в невеликих кількостях. І вони здебільшого дуже маленькі та водорозчинні.

Але мозок також потребує багатьох інших молекул, таких як глюкоза та інсулін, які не можуть протиснутися між тісними контактами. Таким чином, бар’єр оснащений насосами та рецепторами, які, як вишибали для елітного клубу, пропускають лише певні молекули — і швидко викидають більшість порушників. За самою капілярною стінкою знаходяться шари підтримуючих клітин, включаючи перицити та астроцити, які також допомагають підтримувати бар’єр і регулювати його проникність.

Тим не менш, незважаючи на всі ці рівні захисту, деякі небажані речовини надійно проникають у мозок. Етанол, основний інгредієнт алкогольних напоїв, може просто дифундувати через клітинні мембрани. Деякі молекули дуже схожі на ті, що потрібні, щоб їх не було. Якщо ви коли-небудь замислювалися, чому безрецептурні антигістамінні препарати від алергії викликають у вас сонливість, це тому, що вони прослизають через бар’єр і потрапляють до ваших нейронів. (Новіші антигістамінні препарати, які не викликають сонливість, не проникають через бар’єр і діють лише на імунні клітини в крові.)

Гематоенцефалічний бар'єр існує, щоб доставити те, що потрібно мозку, сказав Данеман. Але не кожна частина мозку потребує однакових молекул, тому бар’єр не скрізь однаковий. Бар’єр в нюховій цибулині, наприклад, діє інакше та має інший білковий склад, ніж бар’єр у гіпокампі, сказала Ріа.

Фактично, деякі частини мозку взагалі не мають традиційного гематоенцефалічного бар’єру. У судинному сплетінні, тканині у великих порожнинах головного мозку, яка виробляє спинномозкову рідину (ліквор), стінки кровоносних судин є набагато більш пропускними. Вони повинні бути такими, тому що бар’єр «кров-ліквор» судинного сплетення повинен щодня виділяти півлітра ліквору в мозок, а для такого виходу з крові потрібна значна кількість води, іонів і поживних речовин.

Незважаючи на те, що ця захисна функція не є досконалою, вона настільки універсальна, що кожен організм зі складною нервовою системою має щось схоже на гематоенцефалічний бар’єр, сказав Дейман.

Навіть у мух та інших комах, які не мають кровоносних судин, вони є. Їхній еквівалент крові просто хлюпає через органи всередині їхнього екзоскелета, але їхній еквівалент мозку покритий захисними гліальними клітинами.

«Озоновий шар»

Коли цей бар’єр руйнується, це приносить хвилю неприємностей у мозок. Гематоенцефалічний бар’єр «наче озоновий шар для Землі». Берислав Злокович, завідувач кафедри фізіології та нейронаук Школи медицини Кека Університету Південної Каліфорнії. Подібно до того, як відкриття діри в цьому тонкому шарі атмосфери спричинило затоплення планети шкідливим випромінюванням, відкриття гематоенцефалічного бар’єру може призвести до того, що шкідливі молекули затоплять мозок.

Багато груп досліджують, як бар'єр змінюється під час хвороби або травми. Наприклад, порушення гематоенцефалічного бар’єру є ознакою хвороби Альцгеймера. Недавнє дослідження в журн Nature Neuroscience виявили значні зміни в експресії генів у клітинах гематоенцефалічного бар’єру в мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера. При розсіяному склерозі гематоенцефалічний бар’єр руйнується, що призводить до переповнення клітин імунної системи в мозку, які потім атакують захисну ізоляцію навколо нейронів. Черепно-мозкові травми та інсульти також можуть відкрити цей бар’єр і спричинити потенційно незворотні пошкодження.

Однак вибіркове відкриття або закриття гематоенцефалічного бар’єру може бути корисним. Багато потенційно корисних ліків не можуть подолати цей бар’єр. Це частково тому, що значному прогресу у вивченні гематоенцефалічного бар’єру перешкоджали технічні обмеження, багато з яких згодом було подолано за допомогою нових технологій, сказав Марія Лехтінен, кафедра досліджень дитячої патології в Бостонській дитячій лікарні. «Я думаю, що це справді захоплюючий час для поля».

В останні роки багато груп зосередилися на підході «троянського коня», згідно з яким наркотики проникають у мозок, утримуючи молекули, які природним чином можуть проходити через бар’єр. Інша робота розглядала використання цілеспрямованого ультразвуку для відкриття частин бар’єру та доставки ліків для лікування хвороби Паркінсона та інших захворювань. У недавньому дослідженні в Наука розвиваєтьсяНаприклад, дослідники успішно доставили флуоресцентні білки в мозок макак, відкривши гематоенцефалічний бар’єр за допомогою ультразвуку. Зараз вони працюють над адаптацією цього підходу до доставки препаратів для генної терапії, які могли б боротися з хворобою Паркінсона.

Раніше гематоенцефалічний бар’єр вважався статичною, незмінною стіною, а тепер вчені вважають його динамічним і «живим», – сказав Лехтінен. Ймовірно, він «росте і розвивається по-різному в різних частинах нервової системи». Він тимчасово зі скрипом відкривається природним чином, коли ми перебуваємо в стані глибокого швидкого сну або під час фізичних вправ. Він змінюється під впливом гормонів і ліків, закриваючи старі шляхи входу або відкриваючи нові. Коли деякі молекули зв’язуються з бар’єром, його клітини іноді можуть сигналізувати мозку, як діяти, навіть не пропускаючи молекулу, сказала Ріа.

Тож гематоенцефалічний бар’єр — це не кам’яний вал навколо середньовічної фортеці, а чарівна стіна, у якій двері то з’являються, то зникають, а вікна стають то більшими, то меншими. Деякі частини руйнуються, деякі відновлюються — і це постійно змінюється.

Гематоенцефалічний бар'єр "ніколи не є статичним", - сказала Ріа. «Ніколи не потрібно подолати лише цю стіну».

Примітка редактора: Марія Лехтінен є дослідником Ініціативи дослідження аутизму Фонду Сімонса (SFARI), а Річард Дейман раніше отримував фінансування від Фонду Сімонса. Фонд Сімонса також фінансує Quanta як редакційно незалежний журнал. Рішення про фінансування не впливають на наше покриття.