Атипові білки, які створюють клубки в мозку та руйнують нейрони, призводять до нейродегенеративних розладів.
Нейробіологи при EPFL тепер визначили деякі ключові механізми, що лежать в основі утворення цих клубків. Вони також спостерігали вразливість клітин на ранніх стадіях нейродегенерації.
На думку вчених, зупинка або уповільнення самого раннього відключення нейронів може уповільнити наступні кроки, коли нейрони починають дегенерувати.
У цьому дослідженні вчені сконструювали моделі токсичності людського Тау (hTau) у дрозофіли (плодової мушки) у дорослих. Це уможливило залежне від віку кількісне вимірювання втрати синапсів центральної нервової системи та дегенерації аксонів, а також впливу на тривалість життя, щоб полегшити оцінку факторів, що сприяють Тау-залежній нейродегенерації. Тау - це білок, який бере участь у Хвороба Альцгеймера та інші розлади, що призводять до слабоумство.
Вчені виявили, що мухи, які виражали людський тау, мали меншу тривалість життя, ніж контрольна. Пізніше вони отримали доступ до впливу Тау людини на мозок використовуючи серію генетичних, мікроскопічних і обчислювальних технологій, які дозволили отримати точне зображення особи нейрони.
Це перший раз, коли вчені змогли розглянути нейродегенерацію на рівні одного нейрона в контексті дорослого мозку.
Порівняно з контролем, мухи, що експресують людський тау, показали значну втрату синапсів або зв’язків між нейронами. У цих тварин нейрони аксони також зменшився і втягнувся.
Старший автор дослідження Браян Маккейб, директор лабораторії нейронної генетики та захворювань і професор Школи наук про життя EPFL, сказав: «До того моменту, як аксон втягнувся, нейрони вже не були частиною функціонального кола. Нам потрібно втрутитися на цих дуже ранніх стадіях, тому що коли нейрони гинуть, битва вже програна».
Додаткові дослідження показали, що нейродегенерація прискорюється втратою ретромера, білкового комплексу, який може бути мутований у людей з Хвороба Паркінсона. Ретромер функціонує як система переробки, рятуючи білки від руйнування та транспортуючи їх назад на поверхню клітини. Блокування активності ретромерного комплексу призводить до підвищення рівнів укороченої форми тау, що посилює нейротоксичність.
Вчені відзначили, «Коли активність ретромерів знижується, тау-білки довше затримуються всередині клітини, де вони «обрізаються» спеціалізованими ферментами, які називаються каспазами. Дійсно, пригнічення вироблення укороченої форми тау може зупинити втрату синапсів і аксонів».
МакКейб сказав, «Висновки свідчать про те, що пригнічення активності ретромерів уповільнює торгівлю тау. Ця «пробка» дозволяє каспазам розрізати тау в більш коротку форму, яка може пошкодити нейрони. Виявлення препаратів, які посилюють торгівлю Тау, може допомогти зменшити нейротоксичність».
«Якщо скорочена форма тау є діагностичним маркером для мозку, ураженого хворобою Альцгеймера та Паркінсона, рівні цього атипового білка можуть бути використані при скринінгу ліків як проксі для ефективності ліків».
Вчені продовжують досліджувати найперші етапи нейродегенерації.
Довідка з журналу:
- Asadzadeh, J., Ruchti, E., Jiao, W. та ін. Дефіцит ретромера в моделях тауопатії посилює скорочення та токсичність тау. Nat Commun 13, 5049 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32683-5
