Молекулярний фотоперемикач може допомогти створити кращі ліки від раку

Завдяки вимірюванням на швейцарському рентгенівському лазері на вільних електронах (SwissFEL) і швейцарське джерело світла (SLS), дослідникам з Інституту Пауля Шеррера (PSI) вдалося створити перші відеозаписи, які демонструють, як фотофармакологічний препарат зв’язується з білком-мішенню та вивільняється з нього. Ці фільми можуть допомогти розвинути наше розуміння зв’язування ліганд-білок, знання, яке буде важливим для розробки більш ефективних терапевтичних засобів.

Фотофармакологія — це нова галузь медицини, яка передбачає використання світлочутливих препаратів для лікування таких захворювань, як рак. Молекули ліків містять молекулярні «фотоперемикачі», які активуються світловими імпульсами, коли вони досягають цільової області в організмі – наприклад, пухлини. Потім препарат дезактивується за допомогою іншого імпульсу світла. Цей метод може допомогти обмежити потенційні побічні ефекти звичайних ліків, а також може допомогти пом’якшити розвиток стійкості до ліків.

У новій роботі дослідники під керівництвом Максиміліан Вранік та Йорг Штандфус досліджували комбретастатин A-4 (CA4), молекулу, яка є багатообіцяючою як засіб лікування раку. CA4 зв’язується з білком тубуліном – найважливішим білком в організмі, який важливий для поділу клітин – і уповільнює ріст пухлин.

Команда використовувала молекулу CA4, яка стала світлочутливою завдяки додаванню азобензольного містка, що складається з двох атомів азоту. «У своїй зігнутій формі ця молекула ідеально зв’язується з ліганд-зв’язуючою кишенею в тубуліні, але подовжується під час світлового освітлення, віддаляючи її від мішені», — пояснює Стандфус.

Тубулін адаптується до зміни форми молекули СА4

Щоб краще зрозуміти цей процес, який відбувається на мілісекундному часовому масштабі та на атомному рівні, Вранік і Стандфус використали техніку під назвою серійна кристалографія з роздільною здатністю за часом на синхротроні SLS і SwissFEL.

Дослідники спостерігали, як СА4 вивільнявся з тубуліну та наступні конформаційні зміни, які відбувалися в білку. Вони отримали дев'ять знімків від 1 нс до 100 мс після вимкнення CA4. Потім вони об’єднали ці знімки, щоб створити відео, яке показало, що цис-транс-ізомеризація азобензольного зв’язку змінює спорідненість CA4 до тубуліну таким чином, що він від’єднується від білка. Тубулін, у свою чергу, пристосовується до зміни спорідненості СА4 шляхом «згортання» своєї зв’язувальної кишені безпосередньо перед вивільненням ліганду, перед повторним формуванням.

«Зв’язування та роз’єднання лігандів є фундаментальним процесом, критичним для більшості білків у нашому організмі», — говорить Стандфус. «Ми змогли безпосередньо спостерігати за процесом у мішені ліків від раку. Окрім фундаментального розуміння, ми сподіваємося, що краще вирішення динамічної взаємодії між білками та їхніми лігандами забезпечить нам новий часовий вимір для покращення дизайну ліків на основі структури».

Фотоперемикачі вибірково активують окремі нейрони

У поточному дослідженні, детально в Природа зв'язку, дослідники PSI зосередилися на реакції, що відбувається в часових масштабах від наносекунд до мілісекунд. Однак вони також зібрали дані, що охоплюють фотохімічну частину реакції від фемтосекунд до пікосекунд. Зараз вони завершують аналіз цих результатів і сподіваються незабаром опублікувати нову статтю про цю роботу.

«Зрештою, ми хочемо створити молекулярний фільм, який охоплює повну реакцію того, як фотофармакологічний препарат змінює свою форму протягом 15 порядків величини в часі», — розповідає Стендфус. Світ фізики. «Такий проміжок часу дозволить нам отримати найдовші динамічні структурні дані для будь-якої взаємодії між ліками та білками на сьогоднішній день».

• Розповсюдження контенту та PR на основі SEO. Отримайте посилення сьогодні.
• Платоблокчейн. Web3 Metaverse Intelligence. Розширені знання. Доступ тут.
• джерело: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/