Імунотерапія — використання власної імунної системи організму для боротьби з раком — має потенціал революціонізувати лікування раку. Але в той час як рак крові, такий як лейкемія та лімфома, добре реагують на імунотерапію раку, солідні пухлини демонструють обмежену реакцію.
Однією з можливих причин цієї невідповідності є різноманітна експресія поверхневих білків у різних ракових пухлинах. Наприклад, зв’язаний з мембраною білок SLAMF7, який активує імунну систему та спонукає до фагоцитозу (поглинання) ракових клітин імунними клітинами, експресується раковими клітинами крові, але не солідними пухлинами.
З метою зробити солідні пухлинні клітини більш сприйнятливими до імунотерапії, дослідники з Терапевтичний університет Техаського університету імені Андерсона розробили нанотехнологічну платформу, яка запускає їхнє вираження SLAMF7. Описано в Природа нанотехнології, платформа базується на біспецифічних наночастинках, що трансформують пухлину (BiTN), які містять полімерне ядро, кон’юговане з лігандами, націленими на пухлину, і SLAMF7.
«Завдяки цій новій платформі ми тепер маємо стратегію перетворення солідної пухлини, принаймні імунологічно, на гематологічну пухлину, яка часто має набагато вищий рівень відповіді на лікування імунотерапією», — говорить Вень Цзян, який разом з Бетті Кім. «Якщо ми зможемо перекласти та підтвердити цей підхід у клініці, це може дозволити нам наблизитися до максимального рівня активності імунотерапевтичних препаратів при ракових захворюваннях, які традиційно погано реагують».
В пробірці та в природних умовах оцінка
Дослідники спочатку досліджували платформу пробірці, використовуючи HER2-позитивні клітини раку молочної залози. Вони створили клітинно-специфічні BiTN для цього застосування, кон’югуючи наночастинки з анти-HER2 антитілами для зв’язування з пухлинними клітинами та SLAMF7 для активації імунної відповіді. Отриманий нанокон’югат – BiTNHER – вибірково націлені на HER2-позитивні клітини раку молочної залози та помічені їх SLAMF7.
Команда підтвердила, що BiTNHER-мічені ракові клітини провокували більш високий рівень фагоцитозу порівняно з некон'югованими наночастинками. BiTNHER також сенсибілізував клітини раку молочної залози до лікування антитілом проти CD47, яке блокує сигнал «не їж мене» від пухлинних клітин, ще більше підвищуючи фагоцитарну активність.
Далі команда оцінила BiTNHER у мишей з пухлинами раку молочної залози клітини TUBO, які експресують версію HER2 у гризунів, або клітини 4T1, у яких відсутній цей рецептор. Лікування BiTNHER плюс анти-CD47 значно зменшив пухлинний тягар і подовжив виживання мишей з пухлинами TUBO; протипухлинний ефект не спостерігався у пухлинах 4T1.
Дослідники відзначають, що комбіноване лікування призвело до значного пригнічення пухлини порівняно з BiTN або анти-CD47 окремо. Довгострокове дослідження токсичності не виявило суттєвої різниці в показниках крові між нелікованими та обробленими мишами.
Щоб продемонструвати універсальність платформи BiTN, дослідники налаштували наночастинки на інший рецептор пухлини – рецептор фолієвої кислоти, який експресується тричі негативним раком молочної залози. Вони створили BiTNFo шляхом заміни антитіла до HER2 фолатом. BiTNFo націлені та трансформовані ракові клітини в клітини, що експресують SLAMF7. Як і очікувалося, інкубація клітин 4T1 з BiTNFo і анти-CD47 призвели до більшого фагоцитозу, ніж це спостерігалося для клітин TUBO.
«Оскільки це розроблені конструкції, це можна використовувати як підхід «підключи і працюй» для включення різних агентів, спрямованих на пухлину, або імунних молекул на поверхню наночастинок», — говорить Кім у заяві для преси.
Дослідники також протестували BiTNFo у моделі миші зі спонтанним метастазом 4T1, лікування первинних пухлин BiTNFo і анти-CD47 перед хірургічною резекцією. Ця комбінація пригнічувала місцеві рецидиви захворювання, але не зменшувала кількість віддалених метастазів і не подовжувала загальну виживаність. Однак додавання анти-PD1 до лікування призвело до тривалого пригнічення метастазування, при цьому двоє з семи мишей продемонстрували тривале виживання без пухлини.
Імунотерапія плюс сплеск радіації лікує пухлини мозку у мишей
Нарешті, для подальшого посилення трансляційної актуальності цієї моделі команда дослідила режим післяопераційного лікування. Тут пухлини у мишей видаляли на 12-й день без будь-якої попередньої обробки, а потім, починаючи з 15-го дня, тварин лікували потрійною комбінацією BiTN.Fo, анти-CD47 і анти-PD1. Це післяопераційне лікування пригнічувало метастазування та подовжувало виживання, що вказує на те, що навіть без внутрішньопухлинного лікування BiTN можуть допомогти усунути залишкові пухлинні клітини та зменшити системне захворювання.
Далі дослідники зосереджуються на застосуванні цієї нової технології в клініці. «Щоб полегшити клінічний переклад, ми досліджуємо стратегію на основі білків, у рамках якої ми розробимо біспецифічний білок, який може діяти так само, як BiTN», — розповідає Цзян. Світ фізики. «Це потребуватиме певної інженерії білків/антитіл, але, швидше за все, буде легше задовольнити регуляторні дозволи».
