Експресія генів суворо регулюється, причому багато генів демонструють клітинно-специфічне глушіння, коли їхній білковий продукт порушує нормальну клітинну функцію. Некодуючі елементи значною мірою контролюють це мовчання, і їх порушення може спричинити захворювання людини.
Ділянка геному, якій медична генетика приділяла мало уваги, стала джерелом рідкісної хвороби. Група на Університет Ексетера виявив генетичні зміни в області, яка регулює функцію геному, вмикаючи або вимикаючи гени. У результаті вони знайшли ключ, який може допомогти визначити подальші причини незвичайних захворювань.
Це дослідження є дуже незвичайним прикладом захворювання, спричиненого мутаціями за межами екзома, ділянки геному, яка кодує гени. Вперше було виявлено, що ген під назвою HK1, який зазвичай не відіграє жодної ролі у відповідній тканині організму, в даному випадку підшлунковій залозі, зазнає змін.
Вчені шукають генетичну причину Вроджений гіперінсулінізм пішла більш складним шляхом. На відміну від діабету, цей стан призводить до того, що підшлункова залоза немовлят виділяє надмірну кількість інсуліну. Немовлята можуть народитися дуже великими і відчувати проблеми, пов’язані з низьким рівнем цукру в крові. Якщо хворобу не лікувати належним чином, мозок може втратити необхідні поживні речовини, що спричинить порушення навчання або навіть смерть.
Команда під керівництвом доктора Сари Фланаган з Університету Ексетера дала відповіді та відкрила новий спосіб дослідження причин багатьох невловимих рідкісних захворювань.
Доктор Фланаган пояснив: «Ми намагалися визначити, що відбувається з цими 50 відсотками немовлят без відомої генетичної причини вродженого гіперінсулінізму. Ми роками шукали дефекти в генах, але це залишалося на жаль невловимим».
Вчені використовували передову технологію для секвенування геномів 17 осіб із вродженим гіперінсулінізмом. Вони виявили, що генетичні варіанти, які спричиняють хворобу, відбуваються не всередині білка, а в межах «регуляторного перемикача», який важливий для вмикання та вимикання білка в підшлунковій залозі.
У пацієнтів із вродженим гіперінсулінізмом HK1 підшлункової залози вмикався через генетичні варіації. Зазвичай підшлункова залоза вимикає ген, який викликає утворення інсуліну, навіть коли рівні цукру в крові низькі. Проте вчені виявили, що він був активним, що означало, що він намагався знизити рівень цукру в крові до ризикованого рівня. Ця ідея була підтверджена дослідженням спеціальної колекції тканини підшлункової залози.
Доктор Фланаган сказав, «Надзвичайно важливо мати можливість надати відповіді батькам, які відчайдушно прагнули дізнатися причину стану своєї дитини. Тепер, коли виявлено варіанти HK1, звичайне секвенування геному у хворих дітей було б ідеальним методом виявлення їх під час клінічної діагностики, що дозволило б покращити результати. Ці відкриття також прокладають шлях до покращеного лікування цього стану завдяки розробці препаратів, які пригнічують HK1, і як наслідок, вироблення інсуліну, будучи реальною можливістю».
«Ще більш захоплюючим є потенціал цього підходу для виявлення причин інших генетичних захворювань. Тепер ми знаємо, що нам потрібно переглянути весь геном, щоб знайти генетичні зміни, які можуть вплинути на регуляторні перемикання. Нам потрібно зосередитися на білках, які вимикаються в тканині органів, пов’язаних із захворюванням, і вивчати, як і чому вони вимикаються. Такий підхід міг би швидко просунути генетику, надати відповіді та краще лікування».
Довідка з журналу:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR та ін. Некодуючі варіанти, що порушують тканиноспецифічний регуляторний елемент у HK1, викликають вроджений гіперінсулінізм. Нат Гене (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
