Потрійний негативний рак молочної залози (TNBC) є агресивним підтипом, пов’язаним з ранніми метастатичними рецидивами та гіршими результатами для пацієнтів. Пухлина експресує молекулярні маркери епітеліально-мезенхімального переходу, але його потреба під час спонтанного метастазування TNBC in vivo залишається не повністю зрозумілою.
Вчені з Росії Джонс Хопкінс Медицина виявили значні молекулярні варіації між раковими клітинами, які прилипають до первинної пухлини, і тими, які поширюються, утворюючи віддалені пухлини.
Ендрю Евальд, доктор філософії, професор фундаментальних наукових досліджень у Вірджинії ДеАцетіс і директор відділу клітинної біології Медичної школи Університету Джона Гопкінса, сказав: «Ми давно потребували нових цілей і варіантів лікування тричі негативних молочних залоз раку. Ці види раку часто повертаються протягом трьох років після постановки діагнозу, і лікування, що використовується для інших видів раку молочної залози, як правило, не працює при потрійному негативному стані».
Вчені провели дослідження на мишачих моделях і людських тканинах. Ця форма раку є особливо смертельною, оскільки на її поверхні відсутні молекулярні сигнали, які зв’язуються з гормонами прогестероном і естроген, а також білок Her2-neu, що сприяє раку. більшість рак молочної залози сучасні методи лікування спрямовані на ці маркери, що робить їх неефективними для тих, хто має потрійну негативну пухлину.
У цьому дослідженні вчені ретельно спостерігали за молекулярними відмінностями між початковими або первинними потрійними негативними ділянками раку молочної залози та ділянками, де він поширився, або метастатичними ділянками, між трьома різними типами клітин: моделями мишей, пухлинами людини, імплантованими мишам, і зразками як первинних, так і метастатичних тканин, взятих у восьми пацієнтів.
Використовуючи такі прийоми, як навчання за допомогою машини, клітинної візуалізації та біохімічного аналізу, вчені виявили відмінності між моделями геномної експресії первинного та метастатичного раку.
Евальд сказав, «Погана новина нашого дослідження полягає в тому, що клітини з метастатичних сайтів супероптимізовані для міграції та опору лікуванню. Хороша новина полягає в тому, що ми ідентифікували кілька білків, які називаються факторами транскрипції, які потрібні цим клітинам, щоб впоратися з проблемами міграції та процвітання в метастатичних місцях. Можливо, ми зможемо розробити нові методи лікування, спрямовані на ці фактори транскрипції».
Вчені помітили кілька відмінних характеристик у клітинах мишей, яким імплантували потрійну негативну пухлину молочної залози людини, або мишей, модифікованих для мишачої версії захворювання. Найважливіше те, що вони виявили, що вторгнення потрійних негативних клітин раку молочної залози в інші тканини іншої частини тіла, клітини отримують дві клітинні властивості: кращий рух і виживання.
Щоб досягти цього, клітини раку молочної залози отримують білок клітинного скелета віментин, який покращує здатність так званих мезенхімальних клітин мігрувати та генерувати нові клітини. Мезенхімальні клітини - це тип клітин, який зазвичай зустрічається в кістках і кістковий мозок.
Виробництво білка під назвою кадгерин сприяє виживанню потрійно негативних клітин раку молочної залози. Білок зазвичай міститься в епітеліальних клітинах, які вистилають протоки та покриви органів і часто оновлюються.
Вчені класифікують їхній клітинний стан як так звані гібридні епітеліально-мезенхімальні (ЕМТ) клітини, коли потрійно негативні клітини раку молочної залози набувають такі якості виживання та міграції.
За допомогою Елани Фертіг, доктора філософії, директора відділу та помічника директора кількісних наук, а також співдиректора Інституту конвергенції при онкологічному центрі Джонса Хопкінса Кіммела, вчені ретельно спостерігали за молекулами, залученими до гібридних станів ЕМТ. Вони також відстежували молекулярні моделі окремих клітин у клітинних аналізах, які моделюють інвазію з первинної пухлини та формування колонії в метастатичному місці.
Дослідники використовували методи машинного навчання, щоб визначити закономірності експресії кожної клітини РНК, родич ДНК, який бере участь у синтезі білка. Дослідники виявили, що більшість метастатичних клітин трансформуються в гібридний стан ЕМТ, який є більш мігруючим і більш стійким. Потім вчені досліджували первинні пухлини та тканини з метастатичних ділянок тих самих пацієнтів, щоб підтвердити подібні стани у зразках восьми пацієнтів із тричі негативними злоякісними пухлинами.
На молекулярному рівні більшість метастатичних клітин виробляють п’ять білків, які називаються факторами транскрипції (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 і Ovol1), які сприяють утворенню білків, які беруть участь або в інвазії ракових клітин, або в утворенні колоній.
Евальд сказав, «Молекулярні відмінності між метастатичними та первинними пухлинами, ймовірно, є причиною того, чому метастатичні пухлинні клітини настільки стійкі до сучасних методів лікування».
Наразі вчені вивчають способи блокування генів факторів транскрипції або отриманих ними білків, щоб зупинити метастатичний ріст раку, а також вивчають, чи відбуваються такі ж молекулярні та клітинні зміни в інших видах раку, наприклад у товстій кишці, надниркових залозах, шлунку та тонкому кишечнику.
Довідка з журналу:
- Елоїза М. Грассет, Метью Данворт та ін. Потрійне негативне метастазування раку молочної залози передбачає складну динаміку епітеліально-мезенхімального переходу та потребує віментину. Наука Поступальний медицини. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
