Вступ
Дві недавні статті показали, що під час критичного раннього періоду розвитку мозку мікробіом кишечника — набір бактерій, які в ньому ростуть — допомагає формувати мозкову систему, важливу для соціальних навичок у подальшому житті. Вчені виявили цей вплив у риб, але молекулярні та неврологічні дані вірогідно свідчать про те, що в певній формі він також може мати місце у ссавців, включаючи людей.
In папір опубліковано на початку листопада в Біологія PLOS, Дослідники виявили, що рибки даніо, які виросли без кишкового мікробіому, були набагато менш соціальними, ніж їхні однолітки з колонізованою товстою кишкою, і структура їхнього мозку відображає різницю. в відповідна стаття in BMC геноміка в кінці вересня, вони описали молекулярні характеристики нейронів, уражених кишковими бактеріями. Еквіваленти цих нейронів з’являються у гризунів, і тепер вчені можуть шукати їх у інших видів, включаючи людей.
В останні десятиліття вчені прийшли до розуміння того, що кишечник і мозок сильно впливають один на одного. Деякі типи кишкових виразок, наприклад, були пов’язані з погіршенням симптомів у людей з хворобою Паркінсона. І клініцистам давно відомо, що шлунково-кишкові розлади частіше зустрічаються у людей, які також мають розлади нервової системи, такі як СДУГ і розлад аутистичного спектру.
«Не тільки мозок впливає на кишківник, але й кишечник також може серйозно впливати на мозок», — сказав Кара Марголіс, дитячий гастроентеролог з Langone Health Нью-Йоркського університету, який не брав участі в новому дослідженні. Однак, як ці анатомічно окремі органи виявляють свою дію, набагато менш ясно.
Філіп Вашборн, молекулярний біолог з Університету Орегону та один із головних співавторів нових досліджень, вивчає гени, пов’язані з аутизмом і розвитком соціальної поведінки протягом більше двох десятиліть. Але він і його лабораторія шукали новий модельний організм, такий, який демонстрував би соціальну поведінку, але був швидшим і легшим для розмноження, ніж їхні миші. «Чи можемо ми зробити це в рибі?» він пригадує, як подумав, а потім: «Давайте подивимось, чи зможемо ми виміряти, наскільки доброзичливими стають риби».
Риба без бактерій
Риби зебри, які також широко використовуються в генетичних дослідженнях, швидко розмножуються і від природи соціальні. Коли їм виповнюється два тижні, вони починають бовтатися косяками від чотирьох до 12 риб. Вони також прозорі до повноліття, що дозволяє дослідникам спостерігати за їхнім внутрішнім розвитком без розтину — подвиг, який майже неможливий на моделях ссавців, таких як миші.
Команда почала експериментувати з ембріонами з лінії «вільних» рибок даніо, вирощених без кишкового мікробіому. Після того, як крихітні рибки вилупилися, дослідники негайно прищепили деяких з них здоровою сумішшю кишкових бактерій. Але вони чекали цілий тиждень, перш ніж прищепити решту риб, змусивши їх почати свій розвиток з чистого листа.
Риба, яка була щеплена при народженні, почала лягати на косяки точно за розкладом, приблизно у віці 15 днів. Але коли настав час почати вирощувати безбактеріальну рибу, вони сказали, що «на жаль, вони цього не зробили». Джудіт Айзен, нейробіолог з Університету Орегону та співавтор нового дослідження. Незважаючи на те, що рибам заднім числом вводили кишкові мікроби, вони не досягли тих самих віх соціального розвитку, що й їхні однолітки.
Коли Айзен, Уошборн та їх команда досліджували мозок риб, вони виявили очевидні структурні відмінності. У риб, які провели свій перший тиждень життя без мікробіома, специфічний кластер нейронів переднього мозку, які впливають на соціальну поведінку, продемонстрував більше взаємозв’язків. У кластері також було значно менше мікроглії, нейронних імунних клітин, відповідальних за очищення від детриту в мозку. «Це великі, серйозні зміни в нервовій системі», — сказав Айзен. «Для мене це величезно».
Команда припустила, що здоровий мікробіом кишечника якимось чином дозволяє мікроглії процвітати в мозку риби зебри. Потім, протягом певних критичних періодів розвитку, мікроглія діє як технічне обслуговування, обрізаючи дико розгалужені «руки» на нейронах. Без мікроглії, яка б їх обрізала, соціальні нейрони вільних від мікробів риб заплуталися й заросли, як недоглянута ожина.
Як кишкові мікроби надсилають сигнали в мозок риб, що розвивається, щоб створити ці ефекти, неясно. Бактерії виділяють приголомшливу кількість хімічних речовин, і будь-яка досить мала сполука теоретично може подолати гематоенцефалічний бар’єр. Але також можливо, що імунні клітини, що рухаються між кишечником і мозком, несуть із собою сигнальні молекули, або що певні сигнали рухаються з кишечника вздовж блукаючого нерва.
Багато товариських видів
Подібні механізми можуть діяти в соціальному розвитку інших хребетних, включаючи людей. Соціальне угруповання є загальною стратегією виживання в тваринному світі. «Це одна з форм поведінки, яка більше зберігається протягом еволюції», — сказав Лівія Гекке Морайс, біолог-дослідник з Каліфорнійського технологічного інституту, який не брав участі в нових дослідженнях.
Фактично, Вашборн і Айзен раніше ідентифікували майже ідентичні соціальні нейрони у мишей. «Якщо ви можете знайти однакові типи клітин у риби та миші, ви, ймовірно, зможете знайти ті самі типи клітин у людей», — сказав Уошборн.
Вступ
Однак Морайс попередив, що ані риби даніо, ані миші не є ідеальними аналогами для людей або одне для одного. За її словами, нервові шляхи дещо відрізняються у риб і мишей. І кожен із цих організмів має окремий набір кишкових мікробів, які можуть видавати різні хімічні сигнали.
Тим не менш, принцип може бути загалом справедливим для різних груп організмів. Цілком можливо, що різні мікробні хімічні речовини все ще можуть впливати на кількість мікроглії в мозку рибок даніо, мишей, людей та інших тварин, сказав Айзен. Але погоджується, що однозначно зближувати різні види небезпечно. Модельні організми «не зовсім такі, як люди», сказала вона.
Безліч мікробіомів
У майбутньому Айзен, Уошборн та їхні команди хочуть точно визначити, як кишкові мікроби риби зебри надсилають сигнали в її мозок. Вони також хочуть встановити, як довго триває чутливий період для нейророзвитку, щоб побачити, чи може раннє втручання в кишківник повернути розвиток мозку в нормальне русло. Згодом вони сподіваються, що це дослідження дасть глибше розуміння того, як у людей виникають розлади нервової системи, хоча це може виявитися складним.
«Проблема в тому, що гіпотезу потрібно перевірити на людях, — сказав Марголіс, — але зробити це дуже складно». Логістика розробки клінічного випробування для перевірки втручання в кишківник у немовлят була б важкою, оскільки такі стани, як розлад спектру аутизму, зазвичай діагностуються лише у віці 7 років або пізніше, ймовірно, через довгий час після того, як критичне вікно закриється.
Мікробіоми також значно відрізняються навіть між особинами одного виду. Двоє людей, які здаються майже ідентичними в більшості аспектів, можуть мати кишкові мікробні спільноти, які відрізняються більш ніж на 70%. Просте вивчення мікробіома людини не є корисним діагностичним інструментом для розладів нервової системи. «Немає єдиного мікробіому аутизму», — сказав Марголіс.
За Уошборном, якщо цей чутливий період розвитку існує у людей, це може зробити втручання майже неможливим. «Я не думаю, що ми наближаємось до чарівної кулі», — сказав він. Але навіть можливість хоч трохи охарактеризувати вплив кишечника на мозок допомагає розгадати дуже складну таємницю людини. Наразі, сказав він, цього достатньо.
