Bạn đang trong kỳ nghỉ của cuộc đời ở Kenya, băng qua xavan trên safari, với hướng dẫn viên du lịch chỉ voi ở bên phải của bạn và sư tử ở bên trái của bạn. Nhiều năm sau, bạn bước vào một cửa hàng bán hoa ở quê mình và ngửi thấy mùi gì đó giống như những bông hoa trên cây jackalberry điểm xuyết phong cảnh. Khi bạn nhắm mắt lại, cửa hàng biến mất và bạn trở lại Land Rover. Hít sâu, bạn mỉm cười với kỷ niệm hạnh phúc.
Bây giờ chúng ta hãy tua lại. Bạn đang trong kỳ nghỉ của cuộc đời ở Kenya, băng qua xavan trên safari, với hướng dẫn viên du lịch chỉ voi ở bên phải của bạn và sư tử ở bên trái của bạn. Từ khóe mắt của bạn, bạn nhận thấy một con tê giác đang theo sau chiếc xe. Đột nhiên, nó lao về phía bạn, và hướng dẫn viên đang hét lên để người lái xe nhấn ga. Khi adrenaline của bạn tăng đột biến, bạn nghĩ, "Đây là cách tôi sẽ chết." Nhiều năm sau, khi bạn bước vào cửa hàng bán hoa, hương hoa ngọt ngào khiến bạn rùng mình.
"Bộ não của bạn về cơ bản liên kết mùi với cảm giác tích cực hoặc tiêu cực", nói Hào Lý, một nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại Viện Nghiên cứu Sinh học Salk ở California. Những cảm giác đó không chỉ liên kết với ký ức; chúng là một phần của nó: Bộ não chỉ định “giá trị” cảm xúc cho thông tin khi nó mã hóa thông tin, khóa lại những trải nghiệm dưới dạng ký ức tốt hay xấu.
Và bây giờ chúng ta biết bộ não thực hiện điều đó như thế nào. Như Li và nhóm của anh ấy báo cáo gần đây in Thiên nhiên, sự khác biệt giữa những ký ức gợi lên nụ cười và những ký ức gợi ra sự rùng mình được thiết lập bởi một phân tử peptit nhỏ được gọi là neurotensin. Họ phát hiện ra rằng khi não đánh giá những trải nghiệm mới trong thời điểm này, các tế bào thần kinh sẽ điều chỉnh việc giải phóng neurotensin và sự thay đổi đó sẽ gửi thông tin đến theo các con đường thần kinh khác nhau để được mã hóa thành ký ức tích cực hoặc tiêu cực.
Khám phá cho thấy rằng trong quá trình tạo ra ký ức, bộ não có thể thiên về ghi nhớ mọi thứ một cách sợ hãi - một điều kỳ lạ trong quá trình tiến hóa có thể đã giúp tổ tiên chúng ta phải thận trọng.
Các phát hiện “cung cấp cho chúng tôi những hiểu biết quan trọng về cách chúng tôi đối phó với những cảm xúc mâu thuẫn,” cho biết Tomás Ryan, một nhà thần kinh học tại Trinity College Dublin, người không tham gia vào nghiên cứu. Nó “đã thực sự thách thức suy nghĩ của chính tôi trong việc chúng ta có thể thúc đẩy sự hiểu biết phân tử về mạch não đi xa đến mức nào.”
Nó cũng mở ra cơ hội để khám phá nền tảng sinh học của chứng lo âu, nghiện ngập và các tình trạng tâm thần kinh khác mà đôi khi có thể phát sinh khi sự cố trong cơ chế dẫn đến “quá trình xử lý tiêu cực”, Li nói. Về lý thuyết, nhắm mục tiêu cơ chế thông qua các loại thuốc mới có thể là một con đường để điều trị.
"Đây thực sự là một nghiên cứu phi thường" sẽ có tác động sâu sắc đến các khái niệm tâm thần học về nỗi sợ hãi và lo lắng, Ôn Lý, một phó giáo sư tại Đại học Bang Florida, người nghiên cứu sinh học của chứng rối loạn lo âu và không tham gia vào nghiên cứu.
Quả nguy hiểm
Các nhà khoa học thần kinh vẫn còn lâu mới hiểu chính xác cách bộ não của chúng ta mã hóa và ghi nhớ những ký ức - hoặc quên chúng, vì vấn đề đó. Tuy nhiên, việc gán giá trị vẫn được coi là một phần thiết yếu của quá trình hình thành những ký ức mang tính cảm xúc.
Khả năng bộ não ghi lại những dấu hiệu và trải nghiệm về môi trường như những ký ức tốt hay xấu là rất quan trọng để tồn tại. Nếu ăn một quả mọng khiến chúng ta bị ốm nặng, chúng ta sẽ tránh quả mọng đó theo bản năng và bất cứ thứ gì trông giống nó sau đó. Nếu ăn một quả mọng mang lại cảm giác ngon miệng, chúng ta có thể tìm hiểu thêm. Hao Li cho biết: “Để có thể đặt câu hỏi nên tiếp cận hay tránh một tác nhân kích thích hoặc một đối tượng, bạn phải biết điều đó là tốt hay xấu.
Những ký ức liên kết các ý tưởng khác nhau - như “quả mọng” và “bệnh tật” hoặc “sự thích thú” - được gọi là ký ức liên kết và chúng thường mang tính cảm xúc. Chúng hình thành trong một vùng não nhỏ hình quả hạnh được gọi là hạch hạnh nhân. Mặc dù theo truyền thống được gọi là “trung tâm sợ hãi” của não, hạch hạnh nhân cũng đáp ứng với khoái cảm và các cảm xúc khác.
Một phần của hạch hạnh nhân, phức hợp cơ bản, liên kết các kích thích trong môi trường với kết quả tích cực hoặc tiêu cực. Nhưng người ta không rõ nó thực hiện điều đó như thế nào cho đến vài năm trước, khi một nhóm tại Viện Công nghệ Massachusetts do nhà thần kinh học dẫn đầu. Kay Tye đã phát hiện ra điều gì đó đáng chú ý đang xảy ra trong hạch hạnh nhân hai bên của chuột, mà chúng báo cáo trong Thiên nhiên 2015 và in Thần kinh tế bào 2016.
Tye và nhóm của cô đã xem xét hạch hạnh nhân hai bên của những con chuột đang học cách liên kết âm thanh với nước đường hoặc một cú sốc điện nhẹ và nhận thấy rằng, trong mỗi trường hợp, các kết nối với một nhóm tế bào thần kinh khác nhau được tăng cường. Sau đó, khi các nhà nghiên cứu phát âm thanh cho chuột, các tế bào thần kinh đã được củng cố bởi phần thưởng hoặc hình phạt đã học trở nên hoạt động hơn, chứng tỏ sự tham gia của chúng vào ký ức liên quan.
Nhưng nhóm của Tye không thể biết được điều gì đang hướng thông tin đến đúng nhóm tế bào thần kinh. Điều gì đã đóng vai trò là nhà điều hành chuyển mạch?
Dopamine, một chất dẫn truyền thần kinh được biết đến là quan trọng trong việc học tập khen thưởng và trừng phạt, là câu trả lời hiển nhiên. Nhưng mà một nghiên cứu 2019 cho thấy rằng mặc dù phân tử “dễ chịu” này có thể mã hóa cảm xúc trong ký ức, nhưng nó không thể gán cho cảm xúc đó một giá trị tích cực hay tiêu cực.
Vì vậy, nhóm nghiên cứu bắt đầu xem xét các gen biểu hiện trong hai khu vực hình thành ký ức tích cực và tiêu cực, và kết quả chuyển sự chú ý của họ đến các neuropeptide, các protein đa chức năng nhỏ có thể tăng cường từ từ và ổn định các kết nối tiếp hợp giữa các tế bào thần kinh. Họ phát hiện ra rằng một bộ tế bào thần kinh hạch hạnh nhân có nhiều thụ thể cho neurotensin hơn bộ kia.
Phát hiện này rất đáng khích lệ vì nghiên cứu trước đó đã chỉ ra rằng neurotensin, một phân tử nhỏ chỉ dài 13 axit amin, tham gia vào quá trình xử lý phần thưởng và hình phạt, bao gồm cả phản ứng sợ hãi. Nhóm của Tye bắt đầu tìm hiểu điều gì sẽ xảy ra nếu họ thay đổi lượng neurotensin trong não của chuột.
Phân tử tí hon với một nhân cách lớn
Những gì tiếp theo là nhiều năm phẫu thuật và điều khiển các tế bào thần kinh của chuột và ghi lại các hành vi dẫn đến kết quả. “Vào thời điểm tôi hoàn thành bằng Tiến sĩ, tôi đã thực hiện ít nhất 1,000 ca phẫu thuật,” nói Praneeth Namburi, một tác giả trên cả hai bài báo và là người dẫn đầu của năm 2015.
Trong thời gian đó, Tye chuyển phòng thí nghiệm đang phát triển của mình trên khắp đất nước từ MIT đến Viện Salk. Namburi ở lại MIT - anh ấy hiện đang nghiên cứu cách các vũ công và vận động viên thể hiện cảm xúc trong chuyển động của họ - và Hao Li tham gia phòng thí nghiệm của Tye với tư cách là một postdoc, thu thập các ghi chú của Namburi. Dự án đã bị đình trệ hơn nữa bởi đại dịch, nhưng Hao Li vẫn tiếp tục bằng cách yêu cầu tình trạng nhân sự thiết yếu và về cơ bản chuyển vào phòng thí nghiệm, đôi khi thậm chí còn ngủ ở đó. “Tôi không biết làm thế nào mà anh ấy vẫn có động lực như vậy,” Tye nói.
Các nhà nghiên cứu biết rằng các tế bào thần kinh trong hạch hạnh nhân không tạo ra neurotensin, vì vậy trước tiên họ phải tìm ra peptide đến từ đâu. Khi quét não, họ phát hiện các tế bào thần kinh trong đồi thị sản xuất ra nhiều neurotensin và chọc các sợi trục dài của chúng vào hạch hạnh nhân.
Nhóm của Tye sau đó đã dạy những con chuột liên kết một giai điệu với một điều trị hoặc một cú sốc. Họ phát hiện ra rằng mức độ neurotensin tăng lên trong hạch hạnh nhân sau khi học bằng phần thưởng và giảm xuống sau khi học bằng hình phạt. Bằng cách thay đổi di truyền các tế bào thần kinh đồi thị của chuột, chúng có thể kiểm soát cách thức và thời điểm các tế bào thần kinh tiết ra neurotensin. Việc kích hoạt các tế bào thần kinh giải phóng neurotensin vào hạch hạnh nhân sẽ thúc đẩy quá trình học tập phần thưởng, đồng thời loại bỏ các gen neurotensin giúp tăng cường khả năng học tập trừng phạt.
Họ cũng phát hiện ra rằng việc gán các giá trị cho các dấu hiệu môi trường thúc đẩy các phản ứng hành vi tích cực đối với chúng. Khi các nhà nghiên cứu ngăn không cho hạch hạnh nhân nhận thông tin về hóa trị dương hoặc âm bằng cách loại bỏ các tế bào thần kinh đồi thị, những con chuột chậm hơn trong việc thu thập phần thưởng; trong các tình huống đe dọa, những con chuột đóng băng hơn là bỏ chạy.
Vì vậy, những kết quả này cho thấy điều gì sẽ xảy ra nếu hệ thống phân bổ hóa trị của bạn bị hỏng - chẳng hạn như một con tê giác đang giận dữ đang sạc bạn? “Bạn chỉ cần quan tâm một chút thôi,” Tye nói. Sự thờ ơ của bạn trong khoảnh khắc này sẽ được ghi lại trong ký ức. Và nếu bạn thấy mình trong một tình huống tương tự sau này trong cuộc sống, trí nhớ của bạn sẽ không thôi thúc bạn cố gắng khẩn cấp thoát ra, cô ấy nói thêm.
Tuy nhiên, khả năng toàn bộ mạch não ngừng hoạt động là rất thấp, Jeffrey Tasker, giáo sư tại viện não tại Đại học Tulane cho biết. Có nhiều khả năng xảy ra đột biến hoặc các vấn đề khác chỉ đơn giản là ngăn cơ chế hoạt động tốt, thay vì đảo ngược hóa trị. Anh nói: “Tôi sẽ rất khó để thấy một tình huống mà ai đó sẽ nhầm lẫn một con hổ đang lao tới là một cách tiếp cận tình yêu.
Hao Li đồng ý và lưu ý rằng não bộ có thể có các cơ chế dự phòng sẽ hoạt động để củng cố phần thưởng và hình phạt ngay cả khi hệ thống hóa trị chính bị lỗi. Đây sẽ là một câu hỏi thú vị để theo đuổi trong công việc trong tương lai, anh ấy nói thêm.
Một cách để nghiên cứu các khiếm khuyết trong hệ thống hóa trị, Tasker lưu ý, có thể là kiểm tra những người rất hiếm không cảm thấy sợ hãi, ngay cả trong những tình huống thường được đánh giá là đáng sợ. Các tình trạng và chấn thương không phổ biến khác nhau có thể gây ra hậu quả này, chẳng hạn như hội chứng Urbach-Wiethe, có thể gây lắng đọng canxi trong hạch hạnh nhân, làm giảm phản ứng sợ hãi.
Bộ não là một người bi quan
Những phát hiện “khá lớn về mặt nâng cao hiểu biết và suy nghĩ của chúng ta về mạch sợ hãi và vai trò của hạch hạnh nhân,” Wen Li nói. Chúng tôi đang tìm hiểu thêm về các chất hóa học như neurotensin ít được biết đến hơn dopamine nhưng đóng vai trò quan trọng trong não, cô ấy nói thêm.
Công việc chỉ ra khả năng não bộ bị bi quan theo mặc định, Hao Li nói. Bộ não phải tạo ra và giải phóng neurotensin để học về phần thưởng; tìm hiểu về các hình phạt mất ít công việc hơn.
Bằng chứng thêm về sự thiên vị này đến từ phản ứng của những con chuột khi chúng lần đầu tiên được đưa vào các tình huống học tập. Trước khi họ biết liệu các liên kết mới sẽ tích cực hay tiêu cực, việc giải phóng neurotensin từ các tế bào thần kinh đồi thị của họ đã giảm. Các nhà nghiên cứu suy đoán rằng các kích thích mới sẽ tự động được gán một hóa trị âm hơn cho đến khi ngữ cảnh của chúng chắc chắn hơn và có thể mua lại chúng.
Hao Li nói: “Bạn phản ứng nhanh hơn với những trải nghiệm tiêu cực so với những trải nghiệm tích cực. Nếu bạn suýt bị ô tô đâm, có lẽ bạn sẽ nhớ điều đó rất lâu, nhưng nếu bạn ăn một thứ gì đó ngon, thì ký ức đó có thể sẽ phai nhạt trong một vài ngày.
Ryan cảnh giác hơn khi mở rộng những cách diễn giải như vậy cho con người. Ông nói: “Chúng tôi đang đối phó với những con chuột thí nghiệm được nuôi dưỡng trong môi trường rất rất nghèo khó và có nguồn gốc di truyền rất đặc biệt.
Tuy nhiên, ông nói, sẽ rất thú vị khi xác định trong các thí nghiệm trong tương lai xem sợ hãi có phải là trạng thái mặc định thực sự của não người hay không - và nếu điều đó thay đổi đối với các loài khác nhau, hoặc thậm chí đối với những cá nhân có kinh nghiệm sống và mức độ căng thẳng khác nhau.
Phát hiện này cũng là một ví dụ tuyệt vời về mức độ tích hợp của não, Wen Li cho biết: hạch hạnh nhân cần đồi thị, và đồi thị có thể cần tín hiệu từ nơi khác. Cô nói, sẽ rất thú vị nếu biết những tế bào thần kinh nào trong não đang truyền tín hiệu đến đồi thị.
A nghiên cứu gần đây xuất bản năm Nature Communications phát hiện ra rằng một ký ức sợ hãi duy nhất có thể được mã hóa trong nhiều vùng não. Những mạch nào có liên quan có lẽ phụ thuộc vào bộ nhớ. Ví dụ, neurotensin có lẽ ít quan trọng hơn trong việc mã hóa những ký ức không có nhiều cảm xúc gắn liền với chúng, chẳng hạn như những ký ức “khai báo” hình thành khi bạn học từ vựng.
Đối với Tasker, mối quan hệ rõ ràng mà nghiên cứu của Tye tìm thấy giữa một phân tử đơn lẻ, một chức năng và một hành vi là rất ấn tượng. Tasker nói: “Thật hiếm khi tìm thấy mối quan hệ XNUMX-XNUMX giữa tín hiệu và hành vi, hoặc mạch và chức năng.
Mục tiêu tâm thần kinh
Sự rõ ràng về vai trò của neurotensin và các tế bào thần kinh đồi thị trong việc chỉ định hóa trị có thể khiến chúng trở thành mục tiêu lý tưởng cho các loại thuốc nhằm điều trị rối loạn tâm thần kinh. Về lý thuyết, nếu bạn có thể sửa chữa chỉ định hóa trị, bạn có thể điều trị được căn bệnh này, Hao Li nói.
Không rõ liệu các loại thuốc điều trị nhắm vào neurotensin có thể thay đổi hóa trị của một ký ức đã hình thành hay không. Nhưng đó là hy vọng, Namburi nói.
Về mặt dược lý, điều này sẽ không dễ dàng. Tasker nói: “Peptide nổi tiếng là khó làm việc, bởi vì chúng không vượt qua hàng rào máu não giúp cách ly não chống lại các vật chất lạ và các biến động trong hóa học máu. Nhưng điều đó không phải là không thể, và việc phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu rất phù hợp với lĩnh vực này, ông nói.
Sự hiểu biết của chúng ta về cách bộ não chỉ định hóa trị vẫn còn những khoảng trống quan trọng. Chẳng hạn, không rõ thụ thể nào mà neurotensin liên kết với tế bào thần kinh hạch hạnh nhân để lật công tắc hóa trị. “Điều đó sẽ làm phiền tôi cho đến khi nó được lấp đầy,” Tye nói.
Hao Li, người vừa được bổ nhiệm làm trợ lý giáo sư tại Đại học Northwestern cho biết, vẫn còn quá nhiều người chưa rõ về việc các bài tập hóa trị có vấn đề có thể gây ra lo lắng, nghiện ngập hoặc trầm cảm như thế nào. Ngoài neurotensin, còn có nhiều loại neuropeptide khác trong não là mục tiêu tiềm năng để can thiệp, Hao Li nói. Chúng tôi chỉ không biết tất cả họ làm gì. Anh ấy cũng tò mò muốn biết bộ não sẽ phản ứng như thế nào với một tình huống mơ hồ hơn, trong đó không rõ trải nghiệm đó là tốt hay xấu.
Những câu hỏi này đọng lại trong não Hao Li rất lâu sau khi anh thu dọn đồ đạc và về nhà trong đêm. Giờ đây, anh ấy đã biết mạng lưới tế bào trò chuyện nào trong não thúc đẩy cảm xúc mà anh ấy cảm thấy, anh ấy nói đùa với bạn bè về việc não của mình bơm ra neurotensin hoặc kìm hãm nó để phản ứng với từng tin tức tốt hay xấu.
“Rõ ràng đây là sinh học, nó xảy ra với tất cả mọi người,” anh nói. Điều đó "làm cho tôi cảm thấy tốt hơn khi tôi có tâm trạng xấu."
