Ung thư biểu mô tuyến tụy tuyến tụy (PDAC) được coi là không gây miễn dịch, với các thử nghiệm cho thấy tính kháng cự của nó đối với các liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch PD1 và CTLA4 (ICT). Điều này một phần là do tình trạng ức chế miễn dịch tại thời điểm đó, nhưng cơ chế đằng sau tình trạng kháng thuốc này vẫn chưa được hiểu đầy đủ.
Trong một nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu tại The Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas đã phát hiện ra một sự kết hợp liệu pháp miễn dịch mới, nhắm vào các điểm kiểm tra ở cả tế bào T và tế bào ức chế tủy, đã lập trình lại thành công môi trường vi mô miễn dịch khối u (TIME) và cải thiện đáng kể phản ứng chống ung thư trong các mô hình tiền lâm sàng của ung thư tuyến tụy.
Sử dụng hồ sơ miễn dịch chiều cao ở chuột và ung thư tuyến tụy ở người, các nhà khoa học đã kiểm tra cẩn thận các cơ chế của kháng trị liệu miễn dịch. Họ cũng xác định các mục tiêu điều trị tiềm năng.
Họ phát hiện ra rằng việc ngăn chặn nhiều quá trình ức chế miễn dịch TIME khác nhau đã làm tăng đáng kể tỷ lệ sống sót ở động vật thí nghiệm, gợi ý một phương pháp điều trị tiềm năng cho loại bệnh có khả năng kháng thuốc và nguy hiểm cao này. ung thư.
Tác giả tương ứng Ronald DePinho, MD, giáo sư Sinh học Ung thư, cho biết, “Liệu pháp kết hợp ba loại này đã mang lại phản ứng chữa bệnh chưa từng có trong các mô hình của chúng tôi. Quan điểm phổ biến là ung thư tuyến tụy không thể xâm nhập được miễn dịch, nhưng nghiên cứu tiền lâm sàng này cho thấy rằng nó có thể dễ bị tổn thương khi áp dụng liệu pháp kết hợp phù hợp. Hơn nữa, sự hiện diện của các mục tiêu này trong các mẫu ung thư tuyến tụy ở người làm tăng khả năng một ngày nào đó những sự kết hợp trị liệu như vậy có thể giúp ích cho bệnh nhân của chúng ta”.
Để tìm hiểu xem các liệu pháp miễn dịch khác nhau ảnh hưởng như thế nào đến THỜI GIAN, các nhà nghiên cứu đã thực hiện giải trình tự RNA đơn bào và hồ sơ miễn dịch chiều cao. Họ đã phát hiện ra hai protein điểm kiểm tra miễn dịch đặc biệt được biểu hiện đáng kể trong các tế bào T bị bào mòn: 41BB và LAG.
Khi các nhà nghiên cứu thử nghiệm các kháng thể nhắm vào các điểm kiểm tra này, họ phát hiện ra rằng các mô hình được điều trị bằng chất chủ vận 41BB và chất đối kháng LAG3 có sự tiến triển khối u chậm hơn, mức chỉ số miễn dịch chống ung thư cao hơn và tỷ lệ sống sót cao hơn đáng kể so với điều trị bằng kháng thể đơn thuần hoặc bằng các chất ức chế điểm kiểm tra khác. Đáng chú ý là sự thiếu hiệu quả của liệu pháp kháng PD1 hoặc kháng CTLA-4 trong các nghiên cứu tiền lâm sàng này rất khớp với dữ liệu trên người.
Các nhà nghiên cứu đã xác nhận sự hiện diện của hai mục tiêu điều trị này ở người bệnh ung thư tuyến tụy mẫu và nhận thấy rằng 81% và 93% bệnh nhân được nghiên cứu có tế bào T biểu hiện LAG3 và 41BB tương ứng.
Các nhà nghiên cứu cũng xem xét nỗ lực lập trình lại THỜI GIAN để làm cho các khối u nhạy cảm hơn với liệu pháp miễn dịch vì sự kết hợp liệu pháp kép này không loại bỏ hoàn toàn các bệnh ung thư đã hình thành. Nhiều tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid (MDSC) biểu hiện CXCR2, một loại protein có liên quan đến việc thu hút các tế bào ức chế miễn dịch, đã có mặt trong TIME lúc ban đầu. Sự ức chế CXCR2 ngăn chặn sự phát triển của khối u và giảm sự di chuyển MDSC; tuy nhiên, nó không có tác dụng chữa bệnh. Các nhà nghiên cứu được khuyến khích phát triển sự kết hợp nhắm mục tiêu 41BB, LAG3 và CXCR2.
Sự kết hợp ba lần này đã dẫn đến sự hồi phục hoàn toàn khối u và cải thiện tỷ lệ sống sót chung ở 90% mô hình tiền lâm sàng. Trong một mô hình phòng thí nghiệm nghiêm ngặt hơn phát triển nhiều khối u phát sinh tự phát với khả năng kháng điều trị cao hơn, sự kết hợp này đã đạt được sự hồi phục hoàn toàn khối u trong hơn 20% trường hợp.
Tác giả tương ứng Ronald DePinho, MD, giáo sư Sinh học Ung thư, nói, “Đây là những kết quả đáng khích lệ, đặc biệt khi xét đến việc thiếu các lựa chọn liệu pháp miễn dịch hiệu quả trong bệnh ung thư tuyến tụy. Bằng cách nhắm mục tiêu vào nhiều cơ chế hiệp đồng cản trở đáp ứng miễn dịch, chúng ta có thể cho tế bào T một cơ hội chiến đấu để tấn công những khối u này. Tất nhiên, chúng tôi vẫn cần xem sự kết hợp này chuyển thành chế độ điều trị an toàn và hiệu quả như thế nào trong phòng khám và chúng tôi mời các nhà nghiên cứu khác xây dựng dựa trên những kết quả này. Chúng tôi lạc quan rằng ung thư tuyến tụy và hy vọng các bệnh ung thư không gây miễn dịch khác cuối cùng có thể trở nên dễ bị tổn thương khi điều trị bằng liệu pháp miễn dịch kết hợp.”
Tạp chí tham khảo:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang và những người khác. Nhắm mục tiêu các điểm kiểm tra tế bào T 41BB và LAG3 và tế bào tủy CXCR1/CXCR2 mang lại khả năng miễn dịch chống khối u và phản ứng lâu dài trong bệnh ung thư tuyến tụy. Ung thư tự nhiên, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
