Liệu pháp gen CRISPR làm một lần sẽ nhằm mục đích ngăn chặn các cơn đau tim Thông minh dữ liệu PlatoBlockchain. Tìm kiếm dọc. Ái.

Liệu pháp gen CRISPR Một lần và Thực hiện sẽ nhằm mục đích ngăn ngừa các cơn đau tim

Dấu thời gian: 16:2022 sáng ngày 10 tháng 00 năm XNUMX
Liệu pháp gen CRISPR cho các cơn đau tim

Trong vài tháng nữa, một thử nghiệm lâm sàng táo bạo về cơ bản có thể làm giảm nguy cơ đau tim ở những người dễ bị tổn thương nhất. Nếu mọi việc suôn sẻ, nó sẽ chỉ mất một lần.

Đó không phải là cảnh quay bình thường. Phiên tòa do Trị liệu Verve, một công ty công nghệ sinh học có trụ sở tại Massachusetts, sẽ là một trong những công ty đầu tiên thử nghiệm các trình chỉnh sửa cơ sở di truyền trực tiếp bên trong cơ thể con người. Một biến thể của công cụ chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9, các trình chỉnh sửa cơ sở đã trở thành ngôi sao khi Lần đầu tiên được giới thiệu cho hiệu quả của chúng trong việc thay thế các chữ cái di truyền đơn lẻ mà không làm đứt các sợi DNA mỏng manh. Vì nó an toàn hơn phiên bản cổ điển của CRISPR, công cụ mới làm dấy lên hy vọng rằng nó có thể được sử dụng để điều trị các bệnh di truyền.

Giám đốc điều hành của Verve, Tiến sĩ Sekar Kathiresan, đã lưu ý. Một nhà tim mạch học tại Đại học Harvard, Kathiresan đã tự hỏi liệu việc chỉnh sửa cơ sở có thể giúp giải quyết một trong những kẻ giết người chính của thời đại chúng ta: các cơn đau tim hay không. Nó dường như là trường hợp thử nghiệm hoàn hảo. Chúng tôi biết một nguyên nhân chính gây ra các cơn đau tim - mức cholesterol cao, đặc biệt là một phiên bản được gọi là LDL-C (cholesterol lipoprotein mật độ thấp). Chúng tôi cũng biết một số gen chính kiểm soát mức độ của nó. Và - quan trọng nhất - chúng ta biết sự hoán đổi chữ cái DNA, về lý thuyết, có thể làm giảm đáng kể LDL-C và giảm nguy cơ đau tim.

Chỉ có một vấn đề: chúng tôi không biết các trình biên tập cơ sở sẽ hoạt động như thế nào bên trong cơ thể người sống.

Vũ điệu Cholesterol

LDL-C giống như một miếng kẹo cao su béo ngậy với một ít protein trộn vào. Nó thường xoáy trong máu, và cuối cùng được kéo vào bên trong các tế bào trong những “con tàu” giống như bong bóng và bị ăn hết trong một ngăn chứa đầy axit (vâng , sinh học tế bào thật kỳ lạ). Voilá — dòng máu có ít chất béo hơn.

Để điều này xảy ra, LDL-C cần gắn vào ô. Điểm gắn kết được đặt tên khéo léo là LDLR, với “R” cho thụ thể. Giống như một bãi vận chuyển hiệu quả, ô kiểm soát số lượng bến tàu có sẵn tùy thuộc vào mức LDL-C. Nếu không có đủ cholesterol, tế bào sẽ chỉ đạo một “bộ xử lý”, PCSK9, phá hủy các bến cảng.

Nhưng đôi khi PCSK9 có thể trở nên quá đà. Nếu không có đủ số lượng bến tàu, LDL-C không có gì để bám vào và tích tụ bên trong máu. Cuối cùng, nó bám vào thành mạch máu và tạo thành một lớp vỏ khó chịu, thu hẹp cơ sở hạ tầng cung cấp máu và làm tăng nguy cơ đau tim hoặc đột quỵ. Toàn bộ quá trình được đẩy lên cao độ trong bệnh tăng cholesterol máu gia đình (HeFH), nơi những thay đổi của ký tự DNA trong PCSK9 làm tăng nó lên, đến lượt nó làm tăng vọt cholesterol - thường đến mức đe dọa tính mạng.

PCSK9 đã nằm trong tầm ngắm của các nhà khoa học trong nhiều thập kỷ. Statin là một lựa chọn phổ biến, nhưng chúng chỉ nhắm vào triệu chứng - cholesterol cao - mà không giải quyết vấn đề di truyền cơ bản. Một số loại thuốc, chẳng hạn như kháng thể ức chế hoạt động của nó, đã được FDA chấp thuận vào năm 2015. Một lựa chọn khác để ngăn chặn sự biểu hiện gen là RNA can thiệp nhỏ, được đưa ra thị trường vào năm 2021. Tuy nhiên, cả hai phương pháp điều trị đều yêu cầu tiêm thường xuyên—Một số ở văn phòng bác sĩ — khiến họ trở thành một cuộc đấu tranh cả đời. Chúng cũng không được thiết kế cho số lượng lớn những người có nguy cơ đau tim.

Thay vì đầu tư suốt đời, có cách nào để tiêm một lần và thực hiện cho bệnh tim không?

Một loài linh trưởng thành công

Năm 2021, Kathiresan đã thực hiện một bước đi triệt để: quên các liệu pháp nhất thời — hãy nhắm mục tiêu đến nguồn.

Khai thác vào các biên tập viên cơ sở CRISPR, nhóm của anh ấy đã xây dựng dựa trên công việc trước đây ở chuột và cho thấy rằng một lần tiêm một chất chỉnh sửa gốc, được gọi là ABE8.8, có thể làm giảm cả mức cholesterol PCSK9 và LDL ở những con khỉ macaque khỏe mạnh.

Liệu pháp là một tác phẩm nghệ thuật. Nó chứa hai thành phần được tổng hợp dễ dàng và rẻ tiền: mRNA tạo ra trình biên tập cơ sở bên trong cơ thể và RNA dẫn đường (gRNA) để hướng trình biên tập cơ sở đến vị trí DNA chính xác. Sau đó, các thành phần này được bao bọc bên trong một hạt nano lipid - về cơ bản là một bong bóng béo - và được tiêm vào máu của khỉ.

Không giống như các phương pháp điều trị CRISPR cổ điển, thường yêu cầu vi-rút đi nhờ, các hạt nano lipid an toàn hơn nhiều ở chỗ chúng không có nguy cơ tích hợp vào bộ gen. Chúng cũng dễ dàng được gan hấp thụ. Là một nguồn chính của quá trình chuyển hóa cholesterol, gan là ứng cử viên hoàn hảo để kiểm tra trình biên tập gen và cơ chế phân phối.

Chỉ với một lần truyền, liệu pháp có tần suất chỉnh sửa gen PCSK63 là 9%. Sau hai tuần, mức cholesterol của khỉ giảm hơn một nửa. Đó không chỉ là một đốm sáng, mà còn là một sự khác biệt: sau tám tháng, những con khỉ chỉ còn 10% mức PCSK9 trước đây của chúng và liên tục giảm cholesterol. Sinh thiết và xét nghiệm máu cũng cho thấy những con khỉ ít gặp tác dụng phụ.

Trình chỉnh sửa gen cũng đặc biệt đáng kinh ngạc. Trong một màn hình, chỉ có một trang DNA xuất hiện để chỉnh sửa ngoài mục tiêu. Tuy nhiên, trang web này có thể dành riêng cho loài khỉ và chưa bao giờ bị gắn cờ là một vấn đề trong các thử nghiệm với tế bào gan người.

Đó là một ví dụ thú vị về "tiềm năng điều trị to lớn của việc chỉnh sửa cơ sở CRISPR", nói Tiến sĩ Eva van Rooij tại Viện Hubrecht ở Hà Lan, người không tham gia vào nghiên cứu vào thời điểm đó. “Tất nhiên, các mối quan tâm liên quan đến đột biến ngoài mục tiêu, khả năng sinh miễn dịch và nhắm mục tiêu cơ quan phải được giải quyết. Mặc dù vậy, với sự tiến bộ nhanh chóng trong các hệ thống dựa trên CRISPR, có vẻ như chỉ là vấn đề thời gian trước khi lợi thế của việc chỉnh sửa bộ gen chính xác vượt trội hơn những bất lợi trong việc chuyển sang dịch thuật lâm sàng. ”

Một sự thay đổi mô hình

Việc chỉnh sửa trực tiếp các gen bên trong cơ thể người để ngăn ngừa các cơn đau tim có vẻ cực đoan. Nhưng nhóm nghiên cứu có lý do để theo đuổi chiến lược một-và-làm.

Loại tế bào gan chính có tuổi thọ tương đối cao. Điều này có nghĩa là “việc sử dụng một lần các thành phần chỉnh sửa gen để ức chế vĩnh viễn chức năng PCSK9 trong gan do đó có thể có hiệu quả trong nhiều thập kỷ, cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm chi phí chăm sóc sức khỏe,” nói van Roij.

Verve không phải là công ty duy nhất chú ý đến sự thay đổi mô hình cho bệnh tim. một nghiên cứu khác Đồng thời, do Tiến sĩ Gerald Schwank tại Đại học Zurich dẫn đầu, đã thực hiện phương pháp chỉnh sửa cơ sở CRISPR tương tự và nhận thấy mức PCSK26 giảm 9% một tháng sau đó, hiệu quả tăng lên sau liều thứ hai. Một nghiên cứu nữa nhắm mục tiêu PCSK9 đã đi theo một con đường khác với oligonucleotide antisense (ASO), một chuỗi các chữ cái DNA chặn một gen. Ở đây, phương pháp điều trị được sử dụng bằng đường uống thay vì tiêm, với tỷ lệ tắt PCSK9.

Đối với Verve, phần lớn là thử nghiệm lâm sàng, dự kiến ​​sẽ diễn ra ở New Zealand vào giữa năm 2022. Nếu thành công, đây sẽ là bước đột phá đầu tiên của việc sử dụng các trình chỉnh sửa cơ sở trực tiếp bên trong cơ thể và là một giải pháp lâu dài tiềm năng để kiểm soát các cơn đau tim. Để bắt đầu, thử nghiệm sẽ chỉ tuyển những người mắc bệnh HeFH, một chứng rối loạn di truyền gây ra mức cholesterol cực cao. Giai đoạn đầu tiên chủ yếu tập trung vào an toàn, mặc dù các cải tiến — nếu có — cũng có thể xuất hiện sau khi phân tích. Verve mong đợi kết quả ban đầu vào khoảng năm 2023. Trong khi đó, công ty cũng đang yêu cầu Anh và Mỹ bật đèn xanh cho thử nghiệm lâm sàng.

Công ty có một cuộc đấu tranh phía trước. Mặc dù nó được coi là an toàn trong các thử nghiệm tiền lâm sàng trên chuột và khỉ, hệ thống miễn dịch của con người vẫn có thể tấn công phương tiện giao hàng. Việc điều trị cũng có thể gặp phải sự miễn cưỡng của bệnh nhân vì nó trực tiếp chỉnh sửa bộ gen. Điều trị lâu dài và các tác dụng phụ vẫn chưa được biết. Và cuối cùng, chi phí điều trị—ước tính từ 50,000 đến 200,000 đô la—Có thể làm cho nó không thể đạt được đối với một số người. Ví dụ, statin có thể thấp bằng $ 29 một tháng, nhưng cần điều trị lâu dài.

Verve đã để mắt tới tương lai. Họ nói.

Trong khi đó, các công cụ pháp lý và bồi hoàn cần phải hoạt động. Gửi đến Tiến sĩ. Coen Paulusma và Piter Bosma tại Đại học Amsterdam, người đã nhận xét trước đây về các nghiên cứu trên khỉ, “Để cung cấp những liệu pháp thay đổi cuộc sống này cho bệnh nhân trong tương lai gần là nhiệm vụ của các cơ quan quản lý, các công ty bảo hiểm y tế và chính phủ. Theo tốc độ của những phát triển kỹ thuật thú vị này, sẽ là một thách thức đối với tất cả chúng để theo kịp. "

Ảnh: Jolygon / Shutterstock.com

Dấu thời gian:

Thêm từ Trung tâm cá biệt