Liệu pháp loại bỏ androgen (ADT) là phương pháp điều trị chính cho ung thư tuyến tiền liệt di căn, nhưng sự tiến triển thành ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến (CRPC) gần như phổ biến. Trong những năm gần đây, các chất ức chế thụ thể androgen (AR) mạnh đã được phát triển, bao gồm enzalutamide đối kháng AR.
Mặc dù thành công trong hầu hết các trường hợp, những loại thuốc này cuối cùng có thể ngừng hoạt động, có một số hiểu biết hạn chế về cách sự thay đổi này xảy ra. Một nghiên cứu mới từ Đại học Michigan Trung tâm Ung thư Rogel gợi ý rằng các chất ức chế thụ thể androgen về cơ bản có thể tái tạo và định hình lại chức năng của các khối u tuyến tiền liệt và trong một số trường hợp, thậm chí làm cho chúng trở nên hung hãn hơn.
Joshi Alumkal, MD, Giáo sư Ung thư Gia đình Wicha và Giáo sư Nội khoa, người đứng đầu nghiên cứu này phối hợp với phòng thí nghiệm Zheng Xia tại Viện Ung thư Hiệp sĩ Đại học Khoa học & Sức khỏe Oregon, cho biết, “Nhu cầu lớn nhất chưa được đáp ứng tại phòng khám lúc này là hiểu được cách giải quyết trong một khối u trở nên kháng thuốc nhắm vào thụ thể androgen để chúng tôi có thể xác định cách tốt nhất để điều trị cho bệnh nhân có khối u đã bắt đầu phát triển.”
“Một khi enzalutamide ngừng hoạt động, sẽ có những lựa chọn hạn chế. Chúng tôi không biết làm thế nào hoặc tại sao hầu hết các khối u trở nên kháng thuốc ”.
Các nhà khoa học muốn tìm hiểu những gì hiện diện trong những khối u này từ đầu, và điều gì đã xảy ra sau khi các khối u bắt đầu phát triển khi điều trị bằng enzalutamide. Các bệnh nhân được tham gia vào một thử nghiệm dài hạn để thu thập các mẫu sinh thiết di căn trước và sau khi khối u phát triển khả năng kháng trị liệu. Các nhà khoa học đã lấy mẫu lặp lại từ 21 bệnh nhân, cho phép họ hiểu được cơ chế hoạt động trong khối u của mỗi bệnh nhân.
Alumkal nói, “Đây là bộ sưu tập lớn nhất của các sinh thiết di căn phù hợp trước và sau enzalutamide. Để hiểu được tình trạng kháng thuốc, các nhà nghiên cứu thường thu thập mẫu từ một số bệnh nhân trước khi điều trị và từ một nhóm khác có khối u kháng thuốc. Tuy nhiên, cách tiếp cận đó kém chính xác hơn nhiều vì có thể có những khác biệt đáng kể khác giữa những bệnh nhân đó. Bạn không thể xác định được liệu sự khác biệt có liên quan gì đến việc tiếp xúc với thuốc hay liên quan nhiều hơn đến việc các khối u chỉ là khác biệt hay không. "
Phương pháp lấy mẫu tuần tự cung cấp một bức tranh rõ ràng hơn về việc kháng enzalutamide có thể xuất hiện như thế nào.
Sau khi so sánh mẫu ban đầu với mẫu tiến triển từ cùng một bệnh nhân, các nhà khoa học không tìm thấy những thay đổi biểu hiện gen đáng kể trong hầu hết các khối u.
Alumkal nói, “Chương trình biểu hiện gen của một khối u trước khi điều trị trông rất giống với sự tiến triển trong khi sử dụng enzalutamide là khá đáng chú ý. Nó cho biết hầu hết các khối u có thể thích nghi và giữ cho bộ máy thụ thể androgen hoạt động tốt như thế nào bất chấp việc điều trị bằng enzalutamide. "
Nhưng đó không phải là điều ngạc nhiên duy nhất.
Trong ba trong số 21 trường hợp, Alumkal và nhóm của ông đã thấy sự thay đổi sâu sắc trong hệ thống dây của các khối u — hay chương trình biểu hiện gen —.
Alumkal nói, “Chúng tôi biết rằng đôi khi các khối u trở nên không phụ thuộc vào nhiên liệu và không còn dựa vào thụ thể androgen. Thay vào đó, những khối u này kích hoạt một chương trình biểu hiện gen phổ biến hơn trong các tế bào thần kinh, thay vì tế bào tuyến tiền liệt, và chuyển sang một dạng tích cực gọi là ung thư tuyến tiền liệt nội tiết thần kinh ”.
“Trong 15% trường hợp, các khối u cũng không phụ thuộc vào nhiên liệu vì một lý do khác. Những khối u này được kết nối duy nhất và phù hợp nhất với một loại phụ của ung thư tuyến tiền liệt được gọi là ung thư tuyến tiền liệt âm tính kép, có nghĩa là các khối u không còn thụ thể androgen làm động cơ. Nhưng chúng cũng không trở thành ung thư tuyến tiền liệt nội tiết thần kinh ”.
“Ban đầu, gần như tất cả các khối u tuyến tiền liệt đều là u khí: rất phụ thuộc vào nhiên liệu và được cung cấp năng lượng bởi thụ thể androgen làm động cơ. Khi được điều trị bằng phương pháp điều trị bằng nội tiết tố, hầu hết các khối u vẫn phụ thuộc vào nhiên liệu nhưng trở nên tiết kiệm nhiên liệu hơn, có thể đi xa hơn với ít xăng hơn ”.
“Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng phần lớn các khối u - ngay cả sau khi nhận enzalutamide - vẫn rất phụ thuộc vào nhiên liệu, điều này cho thấy rằng việc tiếp tục nhắm mục tiêu vào thụ thể androgen có thể tạo ra sự khác biệt lớn trong các khối u này.”
Alumkal phát hiện ra rằng ba khối u chuyển đổi thành ung thư tuyến tiền liệt âm tính kép - giống như một chiếc xe điện. Động cơ xăng đã được thay thế bằng một bộ máy hoàn toàn khác biệt cho phép các khối u phát triển và tồn tại. “Các đột biến DNA được tìm thấy trong sinh thiết ban đầu và tiến triển từ các khối u chuyển đổi này là giống nhau, điều này cho thấy rõ ràng rằng enzalutamide đã quấn lại hoàn toàn động cơ của khối u phụ thuộc vào nhiên liệu ban đầu để trở nên không phụ thuộc nhiên liệu khi bệnh tiến triển. Đó là một sự thay đổi đáng kể để quấn lấy đầu của bạn. "
Nhóm của Alumkal đã phát hiện ra các gen đặc biệt được biểu hiện nhiều trong các khối u cơ bản cuối cùng phát triển thành ung thư tuyến tiền liệt âm tính kép, mặc dù thực tế là các khối u cơ bản có bề ngoài tương tự dưới kính hiển vi. Phát hiện này ngụ ý rằng một số khối u tồn tại trong tình trạng lai, ban đầu phụ thuộc vào nhiên liệu nhưng dễ phát triển thành ung thư tuyến tiền liệt âm tính kép sau khi điều trị bằng enzalutamide.
phèn chua nói, "Kết quả từ phương pháp lấy mẫu tuần tự cho thấy rằng enzalutamide đang khiến các khối u thích nghi, trong một số trường hợp là đáng kể."
Alumkal lưu ý rằng “Dấu hiệu gen mà anh ấy xác định là sơ bộ, và nhóm nghiên cứu còn nhiều việc phải làm. Tuy nhiên, thực tế là DNA trông giống nhau trong các bộ chuyển đổi cho thấy rõ ràng rằng enzalutamide đang lập trình lại các khối u. Chúng tôi còn nhiều việc phải làm, nhưng có thể xác định trước những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất khiến khối u của họ trở nên không phụ thuộc vào nhiên liệu sau khi điều trị bằng các loại thuốc như enzalutamide. "
Tạp chí tham khảo:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. và cộng sự. Hồ sơ phiên mã của các mẫu sinh thiết bệnh nhân phù hợp làm rõ các yếu tố quyết định phân tử của độ dẻo dòng do enzalutamide gây ra. Cộng đồng 13, 5345 (năm 2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
