Sự hiểu biết của chúng ta về hoạt động bên trong của bộ não con người từ lâu đã bị cản trở bởi những khó khăn về mặt đạo đức và thực tế trong việc quan sát các tế bào thần kinh của con người phát triển, kết nối và tương tác. Trong ngày một nghiên cứu mới xuất bản năm Thiên nhiên, các nhà thần kinh học tại Đại học Stanford dẫn đầu bởi Sergiu Paşca báo cáo rằng họ đã tìm ra một phương pháp mới để nghiên cứu tế bào thần kinh của con người — bằng cách cấy ghép mô giống não người vào những con chuột mới vài ngày tuổi, khi não của chúng chưa hình thành đầy đủ. Các nhà nghiên cứu cho thấy tế bào thần kinh của con người và các tế bào não khác có thể phát triển và tự tích hợp vào não chuột, trở thành một phần của mạch thần kinh chức năng xử lý cảm giác và kiểm soát các khía cạnh của hành vi.
Sử dụng kỹ thuật này, các nhà khoa học sẽ có thể tạo ra các mô hình sống mới cho nhiều loại rối loạn phát triển thần kinh, bao gồm ít nhất một số dạng rối loạn phổ tự kỷ. Các mô hình này sẽ thực tế đối với các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm khoa học thần kinh như các mô hình động vật hiện tại nhưng sẽ là giải pháp thay thế tốt hơn cho các rối loạn ở người vì chúng sẽ bao gồm các tế bào người thật trong các mạch thần kinh chức năng. Chúng có thể là mục tiêu lý tưởng cho các công cụ khoa học thần kinh hiện đại quá xâm lấn để sử dụng trong não người thực.
“Cách tiếp cận này là một bước tiến của lĩnh vực này và đưa ra một cách mới để hiểu các rối loạn chức năng thần kinh.," nói Madeline Lancaster, một nhà thần kinh học tại Phòng thí nghiệm Sinh học Phân tử MRC ở Cambridge, Vương quốc Anh, người không tham gia vào công việc.
Công trình cũng đánh dấu một chương mới thú vị trong việc sử dụng các chất hữu cơ thần kinh. Gần 15 năm trước, các nhà sinh học đã phát hiện ra rằng các tế bào gốc của con người có thể tự tổ chức và phát triển thành những quả cầu nhỏ chứa các loại tế bào khác nhau và giống như mô não. Những chất hữu cơ này đã mở ra một cánh cửa mới cho hoạt động của các tế bào não, nhưng quan điểm này cũng có giới hạn của nó. Mặc dù các tế bào thần kinh trong đĩa có thể kết nối với nhau và giao tiếp bằng điện, nhưng chúng không thể tạo thành các mạch chức năng thực sự hoặc đạt được sự phát triển đầy đủ và khả năng tính toán của các tế bào thần kinh khỏe mạnh trong môi trường sống tự nhiên của chúng, não.
Công trình tiên phong bởi nhiều nhóm nghiên cứu khác nhau đã chứng minh cách đây nhiều năm rằng các chất hữu cơ trong não người có thể được đưa vào não của chuột trưởng thành và tồn tại. Nhưng nghiên cứu mới lần đầu tiên cho thấy bộ não đang phát triển của một con chuột sơ sinh sẽ chấp nhận các tế bào thần kinh của con người và cho phép chúng trưởng thành, đồng thời tích hợp chúng vào các mạch cục bộ có khả năng điều khiển hành vi của chuột.
Paşca chỉ ra rằng có “hàng nghìn lý do để tin rằng điều đó sẽ không hiệu quả”, do sự khác biệt lớn về cách thức và thời điểm hệ thống thần kinh của hai loài phát triển. Tuy nhiên, nó đã hoạt động, với việc các tế bào của con người tìm ra manh mối mà chúng cần để tạo ra các kết nối thiết yếu.
“Đây là một nghiên cứu rất cần thiết và tinh tế, giúp điều khiển lĩnh vực này đi đúng hướng trong việc tìm kiếm các phương pháp tiếp cận để thúc đẩy sự liên quan về mặt sinh lý của các cơ quan não người để mô hình hóa các giai đoạn phát triển não người sau này,” cho biết Giorgia Quadrato, một nhà thần kinh học tại Đại học Nam California.
Hiểu được các quá trình tế bào và phân tử diễn ra sai lệch trong tế bào thần kinh và dẫn đến rối loạn não luôn là động lực của Paşca. [Ghi chú của biên tập viên: Xem phỏng vấn kèm theo với Paşca về cuộc đời, sự nghiệp và động lực làm việc của anh ấy.] Bởi vì nhiều chứng rối loạn tâm thần và thần kinh bén rễ trong não trong quá trình phát triển — mặc dù các triệu chứng có thể không xuất hiện cho đến nhiều năm sau — xem cách các tế bào thần kinh phát triển dường như là cách tốt nhất để lấp đầy khoảng trống trong hiểu biết của chúng ta. Đó là lý do tại sao mục tiêu của Paşca là cấy ghép các chất hữu cơ não người vào những con chuột mới sinh kể từ khi ông bắt đầu làm việc với các tế bào thần kinh trong một chiếc đĩa cách đây 13 năm.
Trong công việc mới - cũng do các đồng nghiệp Stanford của Paşca đứng đầu Felicity Gore, Kevin Kelley và Omer Revah (hiện đang làm việc tại Đại học Hebrew ở Jerusalem) — nhóm nghiên cứu đã chèn các chất hữu cơ vỏ não của con người vào vỏ não cảm giác thân thể của chuột con còn rất nhỏ, trước khi mạch não của chuột con được thiết lập đầy đủ. Điều này đã tạo cơ hội cho các tế bào thần kinh của con người nhận được các kết nối tầm xa từ một khu vực quan trọng xử lý thông tin cảm giác đến. Sau đó, các nhà nghiên cứu chờ xem liệu organoid có phát triển đồng bộ với phần còn lại của bộ não đang phát triển của chuột hay không.
Paşca cho biết: “Chúng tôi phát hiện ra rằng nếu chúng tôi đưa chất hữu cơ vào giai đoạn đầu đó… thì nó sẽ phát triển lớn hơn gấp XNUMX lần so với ban đầu trong khoảng thời gian bốn hoặc năm tháng,” Paşca cho biết. Điều đó chuyển thành một vùng mô não giống con người bao phủ khoảng một phần ba bán cầu não của chuột.
Nhưng mặc dù các tế bào thần kinh của con người vẫn ở cùng nhau trong vùng vỏ não nơi chúng được phẫu thuật đặt vào, các nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng chúng trở thành những phần tích cực của mạch thần kinh luồn sâu trong não chuột. Hầu hết các tế bào thần kinh của con người được cấy ghép bắt đầu phản ứng với cảm giác chạm từ râu của chuột: Khi luồng không khí hướng vào râu, các tế bào thần kinh của con người trở nên hoạt động điện hơn.
Ngạc nhiên hơn nữa, luồng tín hiệu thần kinh cũng có thể chạy theo hướng khác và ảnh hưởng đến hành vi. Khi các tế bào thần kinh của con người được kích thích bằng ánh sáng xanh (thông qua một kỹ thuật gọi là optogenetics), nó đã kích hoạt một hành vi có điều kiện ở chuột khiến chúng tìm kiếm phần thưởng bằng cách liếm chai nước thường xuyên hơn.
Paşca cho biết: “Điều đó có nghĩa là chúng tôi đã thực sự tích hợp tế bào người vào mạch điện. “Nó không thay đổi các mạch. … Chỉ là các tế bào của con người bây giờ là một phần của nó.”
Các tế bào được cấy ghép không bắt chước hoàn hảo mô não người trong môi trường mới. Ví dụ, chúng không tự tổ chức thành cấu trúc nhiều lớp giống như vỏ não con người. (Chúng cũng không đi theo sự dẫn dắt của các tế bào thần kinh chuột xung quanh và tạo thành các cột giống như cái thùng đặc trưng của vỏ não cảm giác cơ thể chuột.) Nhưng các tế bào thần kinh được cấy ghép riêng lẻ đã giữ được nhiều đặc tính cấu trúc và điện bình thường của con người.
Các tế bào đã tận dụng một đặc quyền chính khi ở bên trong não: Chúng liên kết thành công với hệ thống mạch máu của não chuột, cho phép các mạch máu thấm vào mô để cung cấp oxy và hormone. Paşca giải thích, việc thiếu nguồn cung cấp máu được cho là lý do chính khiến tế bào thần kinh của con người phát triển trong đĩa thường không trưởng thành hoàn toàn, cùng với việc thiếu đầu vào tín hiệu thần kinh có thể cần thiết để định hình sự phát triển. Khi nhóm của ông so sánh các tế bào thần kinh của con người được cấy ghép với những tế bào sống trong đĩa, họ phát hiện ra rằng các tế bào thần kinh được cấy ghép lớn hơn gấp sáu lần, với kích thước và cấu hình hoạt động điện gần giống với các tế bào thần kinh từ mô não người tự nhiên.
Paşca cho biết: “Có điều gì đó về môi trường in vivo - vì vậy, các chất dinh dưỡng và tín hiệu điện mà chúng nhận được trong não - đưa các tế bào của con người đến một cấp độ trưởng thành khác.
Vì các tế bào thần kinh của con người trưởng thành rất nhiều trong não chuột nên Paşca và các đồng nghiệp của ông có thể thấy những khác biệt bất thường trong sự phát triển của các cơ quan não có nguồn gốc từ những người mắc chứng rối loạn di truyền gọi là hội chứng Timothy, thường gây ra bệnh tự kỷ và động kinh. Trong não chuột, các tế bào thần kinh của con người được cấy ghép mang gen gây ra hội chứng Timothy đã phát triển các nhánh đuôi gai bất thường tạo ra các kết nối bất thường. Điều quan trọng là, một số sự phát triển không điển hình này chỉ có thể được nhìn thấy ở các tế bào thần kinh của con người phát triển trong vỏ chuột chứ không phải ở các tế bào thần kinh dạng cơ quan trong đĩa.
Paşca nhấn mạnh rằng cho đến nay, những loại thay đổi tinh tế này trong các tế bào thần kinh đang trưởng thành ảnh hưởng đến chức năng của não và dẫn đến các rối loạn thần kinh và tâm thần phần lớn đã bị chúng ta che giấu.
“Kết quả rất thú vị,” anh nói Bennett Novitch, một nhà thần kinh học và nhà sinh học tế bào gốc tại Đại học California, Los Angeles. Ông lưu ý rằng các nghiên cứu in vitro về các mô thần kinh sẽ vẫn nhanh hơn và thiết thực hơn đối với nhiều loại nghiên cứu thần kinh và thử nghiệm thuốc, nhưng bài báo mới “minh họa cách tiết lộ các đặc điểm trưởng thành của tế bào thần kinh con người… vẫn đạt được kết quả tốt nhất trong môi trường in vivo .”
Paşca hy vọng rằng việc có thể nghiên cứu các tế bào thần kinh trưởng thành của con người ở chuột cuối cùng sẽ mang lại phương pháp điều trị các rối loạn tâm thần và tình trạng thần kinh gần hơn. Những người khác trong lĩnh vực này cũng hy vọng. “Nếu chiến lược cấy ghép cơ quan này có thể thực sự bắt chước các dấu hiệu của bệnh, thì điều này thực sự có thể đẩy nhanh con đường chữa trị của chúng ta,” cho biết Joel Blanchard, một nhà thần kinh học tại Trường Y khoa Icahn ở Mount Sinai.
Bản chất của công việc mới có thể đặt ra câu hỏi về phúc lợi và đối xử đạo đức với chuột. Vì lý do đó, Paşca và các đồng nghiệp của ông đã tổ chức các cuộc thảo luận tích cực với các nhà đạo đức học ngay từ đầu. Như trong tất cả các thí nghiệm liên quan đến động vật, có một yêu cầu pháp lý rằng những con chuột phải được giám sát chặt chẽ bởi các kỹ thuật viên phòng thí nghiệm có quyền dừng thí nghiệm bất cứ lúc nào. Nhưng không có sự khác biệt nào được tìm thấy ở những con chuột được cấy ghép các cơ quan não người trong một loạt các bài kiểm tra hành vi và nhận thức.
Insoo Hyun, một nhà đạo đức sinh học trực thuộc Trung tâm Đạo đức Sinh học của Trường Y Harvard, cho biết ông không có bất kỳ lo ngại nào về đạo đức đối với các thí nghiệm hiện tại. Nhóm của Paşca đã tuân theo tất cả các hướng dẫn do Hiệp hội nghiên cứu tế bào gốc quốc tế quản lý nghiên cứu với các cơ quan não người và chuyển tế bào người sang động vật. “Đối với tôi, vấn đề thực sự là hiểu: Bạn sẽ đi đâu từ đó?” anh ấy nói.
Hyun quan tâm nhiều hơn đến các nhóm nghiên cứu khác hiện có thể quan tâm đến việc cấy ghép các cơ quan não người vào các loài tương tự như loài của chúng ta, chẳng hạn như các loài linh trưởng không phải người. “Bạn sẽ phải có một cuộc trò chuyện rất căng thẳng ở cấp độ giám sát về lý do tại sao bạn lại hợp lý khi chuyển sang một thứ gì đó phức tạp hơn,” Hyun nói.
Paşca nói rằng anh ấy và các đồng nghiệp của mình không quan tâm đến những thí nghiệm vượt qua ranh giới như vậy. Ông cũng cho rằng khó khăn trong việc phát triển và duy trì các chất hữu cơ để cấy ghép sẽ hạn chế hầu hết các nghiên cứu liều lĩnh tiềm tàng. Ông nói: “Có rất ít nơi có cơ sở hạ tầng và chuyên môn cần thiết để làm việc này.
Những thách thức khoa học thực tế và tức thời hơn nằm ở việc cải thiện các cơ quan não người được cấy ghép vào chuột. Không còn nghi ngờ gì nữa, vẫn còn một chặng đường dài để đi. Mô giống não người hiện đang thiếu nhiều tế bào não quan trọng ngoài tế bào thần kinh, như tế bào thần kinh đệm nhỏ và tế bào hình sao, cũng như các tế bào thần kinh liên quan đến việc ức chế hoạt động của các tế bào thần kinh khác. Nhóm của Paşca hiện đang nghiên cứu các thí nghiệm sẽ cấy ghép “assembloids” — tập hợp các chất hữu cơ đại diện cho các vùng não khác nhau có các tế bào di chuyển và tương tác với nhau.
Có thể có những giới hạn về mức độ những phát hiện từ tế bào thần kinh của con người trong não chuột có thể áp dụng cho não người tự nhiên. Những con chuột được sử dụng trong các nghiên cứu cấy ghép này được sinh ra với hệ thống miễn dịch bị lỗi do đột biến gen. Điều đó làm cho chúng rất phù hợp để cấy ghép, vì hệ thống miễn dịch của chúng ít có khả năng từ chối các tế bào người được cấy ghép. Nhưng điều đó cũng có nghĩa là các nghiên cứu về các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer được biết là có các thành phần miễn dịch có thể khó khăn hơn. Và cho dù các chất hữu cơ não người được cấy ghép có thực tế đến đâu, miễn là chúng ở trong não chuột, chúng sẽ tiếp xúc với máu chuột, với thành phần dinh dưỡng và hormone độc đáo, chứ không phải máu người. Do đó, các nhà thần kinh học có thể đang nghiên cứu các hệ thống hơi thiếu thực tế bên trong hộp sọ của con người.
Nhưng đối với Paşca, hệ thống mới này mang đến cơ hội tiếp cận gần hơn bao giờ hết với sự thật cơ bản về việc các quá trình sinh học thần kinh bị thay đổi gây ra các rối loạn thần kinh và tâm thần như thế nào. Việc cấy ghép các chất hữu cơ vào chuột sơ sinh cuối cùng đã đưa ra một cách để sử dụng toàn bộ sức mạnh của các công cụ khoa học thần kinh hiện đại trong nghiên cứu về sự phát triển của các tế bào thần kinh và mạch của con người.
Paşca cho biết: “Những vấn đề khó khăn, chẳng hạn như hiểu được các rối loạn tâm thần là tình trạng đặc biệt của con người, sẽ đòi hỏi những cách tiếp cận táo bạo.
