Liệu pháp miễn dịch - khai thác hệ thống miễn dịch của chính cơ thể để chống lại ung thư - có khả năng cách mạng hóa việc chăm sóc ung thư. Nhưng trong khi các bệnh ung thư máu như bệnh bạch cầu và ung thư hạch đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch ung thư, thì các khối u rắn lại có phản ứng hạn chế.
Một lý do có thể giải thích cho sự chênh lệch này là sự biểu hiện đa dạng của các protein bề mặt trong các loại ung thư khác nhau. Ví dụ, protein gắn màng SLAMF7 – kích hoạt hệ thống miễn dịch và thúc đẩy quá trình thực bào (ăn) tế bào ung thư bởi các tế bào miễn dịch – được biểu hiện bởi các tế bào ung thư máu, chứ không phải bởi các khối u rắn.
Với mục đích làm cho các tế bào khối u rắn dễ tiếp nhận liệu pháp miễn dịch hơn, các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Đại học Texas MD Anderson đã phát triển một nền tảng công nghệ nano kích hoạt biểu hiện SLAMF7 của chúng. Diễn tả cái Công nghệ nano tự nhiên, nền tảng này dựa trên các hạt nano biến đổi khối u (BiTN) đặc hiệu kép bao gồm một lõi polyme được kết hợp với các phối tử nhắm mục tiêu khối u và SLAMF7.
“Với nền tảng mới này, giờ đây chúng tôi có một chiến lược để chuyển đổi một khối u rắn, ít nhất là về mặt miễn dịch, giống với một khối u huyết học, thường có tỷ lệ đáp ứng cao hơn nhiều đối với các phương pháp điều trị bằng liệu pháp miễn dịch,” cho biết Ôn Giang, người đồng dẫn dắt nghiên cứu cùng với Betty Kim. “Nếu chúng tôi có thể dịch và xác thực phương pháp này trong phòng khám, nó có thể cho phép chúng tôi tiến gần hơn đến mức hoạt động tối đa của các loại thuốc trị liệu miễn dịch đối với bệnh ung thư mà theo truyền thống không đáp ứng tốt.”
Trong ống nghiệm và trong cơ thể thẩm định, lượng định, đánh giá
Các nhà nghiên cứu lần đầu tiên điều tra nền tảng ống nghiệm, sử dụng tế bào ung thư vú dương tính với HER2. Họ đã tạo ra các BiTN dành riêng cho tế bào cho ứng dụng này bằng cách kết hợp các hạt nano với các kháng thể kháng HER2 để liên kết với các tế bào khối u và SLAMF7 để kích hoạt phản ứng miễn dịch. Nanoconjugate thu được - BiTNHER – nhắm mục tiêu chọn lọc các tế bào ung thư vú dương tính với HER2 và dán nhãn chúng bằng SLAMF7.
Nhóm đã xác nhận rằng BiTNHER-các tế bào ung thư được dán nhãn gây ra mức độ thực bào cao hơn so với các hạt nano không liên hợp. biTNHER cũng làm cho các tế bào ung thư vú nhạy cảm với việc điều trị bằng kháng thể chống CD47, kháng thể này ngăn chặn tín hiệu “đừng ăn thịt tôi” từ các tế bào khối u, tiếp tục nâng cao hoạt động thực bào.
Tiếp theo, nhóm đánh giá BiTNHER ở những con chuột có khối u ung thư vú của tế bào TUBO, biểu hiện phiên bản HER2 ở loài gặm nhấm hoặc tế bào 4T1 thiếu thụ thể này. Điều trị bằng BiTNHER cộng với thuốc chống CD47 làm giảm đáng kể gánh nặng khối u và kéo dài thời gian sống sót của những con chuột có khối u TUBO; tác dụng chống khối u không được quan sát thấy trong các khối u 4T1.
Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng phương pháp điều trị kết hợp đã dẫn đến sự ức chế khối u đáng kể so với BiTN hoặc thuốc chống CD47 đơn thuần. Một nghiên cứu độc tính dài hạn cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về công thức máu giữa những con chuột không được điều trị và được điều trị.
Để chứng minh tính linh hoạt của nền tảng BiTN, các nhà nghiên cứu đã tùy chỉnh các hạt nano để nhắm mục tiêu vào một thụ thể khối u khác – thụ thể folate được biểu hiện bởi bệnh ung thư vú bộ ba âm tính. Họ đã tạo ra BiTNFo bằng cách thay thế kháng thể chống HER2 bằng folate. biTNFo các tế bào ung thư được nhắm mục tiêu và biến đổi thành các tế bào biểu hiện SLAMF7. Đúng như dự đoán, ủ tế bào 4T1 bằng BiTNFo và chống CD47 dẫn đến quá trình thực bào lớn hơn so với các tế bào TUBO.
Kim cho biết: “Bởi vì đây là những cấu trúc được thiết kế, nên điều này có thể được sử dụng như một phương pháp plug-and-play để kết hợp các tác nhân nhắm mục tiêu khối u khác nhau hoặc các phân tử miễn dịch lên bề mặt của hạt nano.
Các nhà nghiên cứu cũng đã thử nghiệm BiTNFo trong mô hình chuột di căn 4T1 tự phát, điều trị các khối u nguyên phát bằng BiTNFo và anti-CD47 trước khi phẫu thuật cắt bỏ. Sự kết hợp này ức chế bệnh tái phát tại chỗ nhưng không làm giảm di căn xa hoặc kéo dài thời gian sống chung. Tuy nhiên, việc thêm chất chống PD1 vào phương pháp điều trị đã dẫn đến sự ức chế di căn kéo dài, với hai trong số bảy con chuột cho thấy khả năng sống sót lâu dài không có khối u.
Liệu pháp miễn dịch cộng với một đợt bức xạ điều trị khối u não ở chuột
Cuối cùng, để nâng cao hơn nữa mức độ phù hợp tịnh tiến của mô hình này, nhóm nghiên cứu đã nghiên cứu một chế độ điều trị sau phẫu thuật. Ở đây, các khối u ở chuột được cắt bỏ vào ngày thứ 12 mà không cần điều trị trước, và sau đó từ ngày thứ 15, các con vật được điều trị bằng sự kết hợp ba loại BiTNFo, chống CD47 và chống PD1. Phương pháp điều trị sau phẫu thuật này đã ức chế sự di căn và kéo dài thời gian sống sót – cho thấy rằng ngay cả khi không điều trị trong khối u, BiTN vẫn có thể giúp loại bỏ các tế bào khối u còn sót lại và giảm bệnh toàn thân.
Tiếp theo, các nhà nghiên cứu đang tập trung vào việc đưa công nghệ mới này vào phòng khám. Jiang cho biết: “Để làm cho việc dịch thuật lâm sàng trở nên dễ dàng hơn, chúng tôi đang khám phá một chiến lược dựa trên protein, trong đó chúng tôi sẽ phát triển một loại protein đặc hiệu kép có thể hoạt động tương tự như BiTN”. Thế giới vật lý. “Điều này sẽ yêu cầu một số kỹ thuật protein/kháng thể nhưng có thể sẽ dễ dàng đáp ứng các phê duyệt theo quy định hơn.”
