Định lượng rủi ro dịch bệnh bằng cách sử dụng gen: Mô hình mới

Peter Donnelly là giáo sư khoa học thống kê tại Đại học Oxford và là Giám đốc điều hành của Bộ gen PLC, sử dụng dữ liệu di truyền quy mô lớn của con người để cung cấp thông tin cho việc khám phá thuốc và chăm sóc sức khỏe. Trong cuộc phỏng vấn này, anh ấy, Lauren Richardson, và đối tác chung a16z Cây nho Agarwala thảo luận về khái niệm điểm rủi ro đa gen với và làm thế nào điều này cho phép chúng tôi định lượng cấu hình di truyền cá nhân của bạn, nói chung, ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh của bạn như thế nào.

Họ khám phá sự hiểu biết sâu sắc của chúng tôi về các thành phần di truyền của các bệnh thông thường, chẳng hạn như bệnh tiểu đường, bệnh tim và ung thư, đang giúp trao quyền cho một thay đổi từ 'chăm sóc bệnh tật' đến quản lý rủi ro và thuốc phòng ngừa. Nhưng trước tiên, cuộc trò chuyện bắt đầu với sự giải thích về cách mà suy nghĩ của các nhà di truyền học về cơ sở của bệnh tật đã được thay đổi bởi những tiến bộ công nghệ làm cho việc giải trình tự bộ gen rẻ hơn và nhanh hơn.

Lưu ý: Cuộc phỏng vấn này ban đầu được xuất bản dưới dạng một tập của Thế giới thức ăn sinh học. Bảng điểm đã được chỉnh sửa nhẹ cho rõ ràng. Bạn có thể nghe toàn bộ tập phim tại đây.

---

PETER DONNELLY: Vì vậy, chúng ta đã biết từ lâu rằng di truyền có liên quan đến tính nhạy cảm với các bệnh ở người. Và có một loạt các bệnh liên quan đến. Ở một đầu của quang phổ, có một số bệnh mà di truyền là tất cả các câu chuyện. Nếu trong một số trường hợp, bạn thừa hưởng một hoặc hai phiên bản gen bị đột biến hoặc không chính xác, bạn chắc chắn mắc bệnh. xơ nang là một ví dụ, bệnh Huntington là một ví dụ. Chúng thường là những bệnh nghiêm trọng, nhưng riêng lẻ chúng rất hiếm. 

Sau đó, ở đầu kia của phổ là tất cả các bệnh mãn tính phổ biến, tất cả các bệnh ung thư phổ biến nơi có các yếu tố nguy cơ khác thường liên quan đến lối sống của chúng ta hoặc môi trường của chúng ta. Đối với những căn bệnh đó, trong khoảng 20 năm qua, đã có một sự bùng nổ trong kiến ​​thức và hiểu biết của chúng ta về cách thức di truyền ảnh hưởng đến điều đó. Chúng tôi đã biết rằng rất nhiều bộ phận trong bộ gen của chúng ta có nguy cơ mắc các bệnh đó nhưng theo những cách nhỏ. Nó không phải là có một gen duy nhất cho bệnh tim hoặc một gen duy nhất cho bệnh tiểu đường. Thay vào đó, hàng nghìn, hàng chục nghìn, hoặc thậm chí có thể hàng trăm nghìn vị trí trong bộ gen của chúng ta ảnh hưởng đến nguy cơ mắc một bệnh cụ thể. 

VINEETA AGARWALA: Vì vậy, một hình ảnh mà tôi thích sử dụng khi giải thích khái niệm này là một nhân vật trò chơi điện tử diễu hành qua bộ gen và anh ấy có một chiếc áo gối bên mình. Và mỗi khi anh ta truy cập vào một trang web biến thể mà bạn có thể có, giả sử là A hoặc T, đôi khi A sẽ là một yếu tố rủi ro. Và vì vậy anh ấy nhặt một hòn đá và đặt nó trong áo gối của mình và sau đó tiếp tục di chuyển dọc theo toàn bộ bộ gen. Mỗi khi bạn gặp phải một vị trí rủi ro, bạn nhặt một [viên đá] và bạn di chuyển qua toàn bộ bộ gen theo cách này. 

Cuối cùng, áo gối của mỗi bệnh nhân, nếu bạn muốn, chứa đầy gánh nặng khác nhau của các loại sỏi có nguy cơ di truyền. Nhưng nếu bạn nhìn trên toàn bộ dân số, tất cả chúng ta đều có chung nhiều loại đá trong túi rủi ro của chúng ta. Và do đó, chúng ta có rất nhiều sự trùng lặp về các yếu tố nguy cơ và con đường mà chúng ta dẫn đến một kết quả bệnh nhất định như bệnh tiểu đường, nhưng tất cả chúng ta đều có số lượng khác nhau và hỗn hợp và hỗn hợp khác nhau của hồ sơ nguy cơ đó.

Nhìn lại, thật khó để giải thích một căn bệnh phổ biến như vậy với một bộ sưu tập rất lớn các đột biến hiếm gặp.

PETER: Tôi nghĩ đó là một hình ảnh thực sự hữu ích, Vineeta. Hai điều tôi muốn thêm vào đó là có lẽ chúng ta đang nghĩ đến những hạt cát hoặc những viên sỏi bởi vì chúng có rất nhiều.

VINEETA: Vâng. Bởi vì có hàng triệu.

PETER: Và điều cần nói khác là đôi khi một nhân vật trò chơi điện tử nhỏ sẽ chuyển sang một biến thể thực sự giảm rủi ro, vì vậy họ sẽ lấy ra một viên sỏi. Vì vậy, một số người trong chúng ta sẽ có nhiều gánh nặng hơn đối với căn bệnh cụ thể đó bởi vì chúng ta có nhiều biến thể trong số này có tác dụng tăng lên một chút so với biến thể giảm và một số trong chúng ta sẽ có gánh nặng thấp đối với căn bệnh đó bởi vì chúng ta 'đã có nhiều hơn những thứ làm giảm rủi ro, vì vậy [chúng tôi phải] lấy những viên sỏi ra khỏi bao.

VINEETA: Nhưng về cơ bản đối với những người mắc bệnh tiểu đường trong chúng ta, phần lớn các yếu tố nguy cơ của chúng ta có thể được tìm thấy trong túi của người khác. Và đó là lý do tại sao nếu tôi và Peter đều mắc bệnh tiểu đường, chúng tôi thực sự vẫn có khả năng đáp ứng với cùng một loại thuốc, điều này từ khía cạnh lâm sàng là rất tốt.

LAUREN RICHARDSON: Tôi hiểu rồi. Vì vậy, đó là điểm chung của các biến thể này và cách thức chung mà chúng ta tích lũy chúng dẫn đến việc có thể điều trị một căn bệnh thông qua một lộ trình cụ thể và có hiệu quả.

Người ta có phần bâng khuâng nhìn lại những ngày đó bởi vì bây giờ có gần 100,000 biến thể ở những vị trí khác nhau trong bộ gen của chúng ta, những nơi riêng lẻ có liên quan đến rủi ro.

PETER: Đó là một điểm thực sự tốt. Tất cả các biến thể góp phần vào rủi ro, chúng đều chung riêng. Bạn biết đấy, chúng ta nói về chữ A hoặc chữ T ở một số vị trí trong bộ gen, và có thể 30% [người] có chữ A và 70% có chữ T. Vì vậy, cả hai đều phổ biến trong dân số. Nó không giống như đầu kia của quang phổ, nơi có những biến thể rất hiếm có tác động lớn đến một cá nhân. Đây là những biến thể phổ biến có tác động nhỏ.

Vượt ra ngoài một biến thể, một bệnh

VINEETA: Tôi nghĩ rằng điều đáng chú ý là toàn bộ giả thuyết rằng nó thực sự là các biến thể phổ biến giải thích phần lớn các bệnh thông thường nghe có vẻ hiển nhiên. nhưng đã gây tranh cãi khá nhiều thậm chí cách đây vài thập kỷ. Mọi người tin rằng đó chỉ là những đột biến bệnh hiếm gặp mới có thể tạo ra những tác động đủ lớn để gây bệnh. Người ta nghĩ rằng các đột biến gây bệnh nên được chọn lọc để chống lại quá trình tiến hóa và do đó chúng phải hiếm trong quần thể. Vì vậy, khi chúng ta xem xét một căn bệnh như tiểu đường hoặc bệnh tim, bạn biết đấy, tốt hơn hết, chúng ta có thể tìm thấy một bộ sưu tập lớn các đột biến hiếm gặp tạo ra bệnh tật ở những người khác nhau.

Nhìn lại, thật khó để giải thích một căn bệnh phổ biến như vậy với một bộ sưu tập rất lớn các đột biến hiếm gặp. Thay vào đó, bây giờ chúng ta đã biết được thông qua một số nghiên cứu thống kê lớn có liên quan đến rất nhiều vị trí của bộ gen, nhưng đó là một bước tiến thực sự có ý nghĩa dựa trên dữ liệu.

PETER: Vâng. Mọi người đã cố gắng xác định các biến thể di truyền có liên quan đến nguy cơ mắc các bệnh thông thường trong 15 hoặc 20 năm. Và [chúng tôi chưa tìm thấy nhiều], ngoài một số gen nhất định liên quan đến chức năng miễn dịch hoặc có thể là một số ví dụ về các biến thể di truyền riêng lẻ có ảnh hưởng đến nguy cơ mắc các bệnh thông thường. 

Sau đó, chúng tôi có thể thực hiện các nghiên cứu ở một loại khác và ở quy mô khác, cái gọi là nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen. [Đây là nơi] bạn xem xét một số lượng lớn những người mắc bệnh và một số lượng lớn những người không mắc bệnh, và bạn đo lường họ, ví dụ, nửa triệu vị trí trong bộ gen của họ. Bạn chỉ cần tìm những địa điểm trong số nửa triệu người đó có tần suất khác nhau giữa người bệnh và người khỏe mạnh bởi vì nếu một trong những biến thể đó có nhiều khả năng khiến ai đó bị bệnh hơn - ví dụ của chúng tôi sẽ phát triển bệnh tim - thì điều đó xảy ra ' Sẽ phổ biến hơn ở những người bị bệnh tim.

Từ lâu, chúng ta đã biết rằng di truyền là một phần nguy cơ của nó. Bây giờ chúng tôi đã có một cách để định lượng nó và chúng tôi có thể đo lường tác động.

Vì vậy, chúng tôi đã có thể làm những điều đó ở quy mô lần đầu tiên cách đây khoảng 15 năm. Đó là một thời gian phi thường trong lĩnh vực này bởi vì, đã cố gắng trong nhiều năm và hầu như không đi đến đâu, đột nhiên chúng tôi tìm thấy khoảng 15 hoặc 20 biến thể cho 7 loại bệnh phổ biến. Người ta có phần bâng khuâng nhìn lại những ngày đó bởi vì bây giờ có gần 100,000 biến thể ở những vị trí khác nhau trong bộ gen của chúng ta, những nơi riêng lẻ có liên quan đến rủi ro. Nhưng trong những ngày đầu, chẳng đi đến đâu, đột nhiên chúng tôi có thể tìm thấy những thứ này, và như Vineeta đã nói, chúng là những biến thể phổ biến.

VINEETA: Bây giờ chúng tôi biết từ những nghiên cứu đó về kích thước của viên sỏi ở mỗi vị trí bởi vì những nghiên cứu đó cho chúng tôi biết tác động của một đột biến cụ thể đối với nguy cơ mắc một bệnh nào đó. Vì vậy, bây giờ, chúng tôi đã chú thích hàng trăm nghìn địa điểm này bằng chính xác trọng lượng của viên đá mà bạn sẽ nhặt được nếu bạn thực hiện cuộc tuần hoàn bộ gen mà chúng ta đã nói đến.

LAUREN: Vâng. Đó chỉ là một cách nghĩ khác về các biến thể chứ không phải như kiểu, "Đây là một biến thể gây bệnh." Nó bổ sung vào kiến ​​thức tích lũy của chúng tôi về cách, bạn biết đấy, một số lượng lớn các biến thể đều góp phần vào nguy cơ mắc bệnh của chúng tôi. 

Hình dạng của di truyền học lâm sàng hiện đại

LAUREN: Bây giờ chúng ta đã nói về việc làm sáng tỏ di truyền học của con người phức tạp và khó khăn như thế nào, chúng ta hãy nói về những gì chúng ta có cho các xét nghiệm di truyền trong phòng khám và những gì chúng được sử dụng cho ngày nay.

PETER: Vì vậy, xét nghiệm di truyền ngày nay là tất cả về phần cuối của phổ, nơi có những biến thể di truyền có ảnh hưởng rất lớn. Có những trường hợp chúng ta biết rằng có những gen cụ thể hoặc các biến thể cụ thể có tác động lớn đến nguy cơ của một cá nhân. Đây là những trường hợp ai đó đã thực sự bị bệnh và chúng tôi đang cố gắng tìm ra nguyên nhân gây ra nó hoặc những trường hợp tiền sử gia đình mắc bệnh cho thấy có thể có một trong những đột biến này có ảnh hưởng lớn đến gia đình, vì vậy chúng tôi thử và kiểm tra gen ở một cá nhân cụ thể để hiểu rõ hơn một chút về nguy cơ của họ. 

Một ví dụ sẽ là kiểm tra gen BRCA1 hoặc BRCA2, nơi một loại đột biến cụ thể có tác động lớn đến nguy cơ ung thư vú của phụ nữ. Nguy cơ đối với một phụ nữ trung bình là hơn 10% suốt đời, nhưng với đột biến BRCA, nó có thể là 50%, 60% hoặc thậm chí 80% nguy cơ suốt đời. Vì vậy, có một số ví dụ mà chúng ta biết rằng có những gen mà đột biến có tác động lớn, và hầu hết các thử nghiệm di truyền hiện nay là xung quanh những gen đó.

VINEETA: Tôi có thể nói rằng, điều đó được sinh ra ngay cả trong lộ trình đào tạo lâm sàng về di truyền học lâm sàng ngày nay. Chắc chắn ở Mỹ, đào tạo về di truyền học lâm sàng về cơ bản là một chuyến tham quan qua các phòng khám bệnh rất hiếm gặp, nơi đó là những trẻ nhỏ mắc chứng rối loạn phát triển, đó là những bệnh nhân mắc bệnh cơ tim hiếm gặp di truyền. 

Đó là trọng tâm vì đó là nơi chúng ta thoải mái sử dụng xét nghiệm di truyền trong thực hành lâm sàng ngày nay. Nó không phải là bệnh thông thường mặc dù giờ đây chúng ta hiểu rằng có thể lên đến một nửa nguy cơ mắc nhiều bệnh thông thường thực sự là do di truyền, nhưng nó không phù hợp với khuôn ban đầu của một biến thể, một bệnh.

Bây giờ, trong một phiên bản hợp lý của thế giới, nếu chúng ta biết về những điểm số này, chúng ta sẽ làm điều gì đó rất khác.

LAUREN: Đúng vậy. Vì vậy, những gì chúng ta đang sử dụng xét nghiệm di truyền học ngày nay là tìm kiếm những đột biến hiếm gặp gây ra ảnh hưởng lớn, nhưng đây không phải là phần lớn cách di truyền ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh của chúng ta. Thay vào đó, sự kết hợp của các biến thể phổ biến này cộng lại sẽ ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh của chúng ta. Vì vậy, bây giờ chúng ta đang suy nghĩ như thế nào về việc giải quyết sự phức tạp này của di truyền con người thành thông tin có thể hành động cho bệnh nhân và bác sĩ?

PETER: Chúng ta đã biết từ lâu rằng di truyền là một phần nguy cơ của nó. Bây giờ chúng tôi đã có một cách để định lượng nó và chúng tôi có thể đo lường tác động. Vì vậy, trong trường hợp tương tự như một người nào đó đang đi cùng với một chiếc bao tải nhặt những viên sỏi hoặc mảnh cát, chúng ta có thể biết vị trí quan trọng ở đâu, viên sỏi lớn như thế nào mà bạn đang thêm hoặc lấy ra khỏi bao và rằng họ sẽ kết thúc với một bao tải có trọng lượng cụ thể. Chúng tôi gọi những thứ bằng số là điểm số rủi ro đa gen. Nó chỉ bổ sung một cách hiệu quả ảnh hưởng của hàng triệu vị trí này trong hệ gen.

VINEETA: Một tổng có trọng số.

PETER: Đúng vậy. Đối với một cá nhân, đối với một căn bệnh cụ thể, bạn có thể nhận được điểm số nguy cơ đa gen. Nếu chúng tôi làm điều đó cho nhiều cá nhân trong một quần thể, chúng tôi sẽ nhận được một loạt các điểm số. Một số cá nhân sẽ ở cấp cao vì họ chỉ tình cờ nhận được nhiều biến thể hơn làm tăng nguy cơ mắc bệnh và một số sẽ ở cấp thấp. 

Chỉ trong vài năm qua, chúng tôi mới có khả năng phát hiện đủ những biến thể đó để biết chúng là biến thể nào và xem xét tác động của những điểm số này trong một nhóm lớn và nói, “Được rồi. Giả sử tôi biết bạn đang ở vị trí nào trên khoảng điểm đó, thì căn bệnh đó chênh lệch bao nhiêu? ” Hóa ra nó tạo ra rất nhiều khác biệt. Ví dụ, nếu bạn coi ung thư vú, hãy gạt các gen BRCA sang một bên, nơi các đột biến có ảnh hưởng lớn đến phụ nữ. Nếu bạn tính toán điểm số nguy cơ đa gen này, một phụ nữ ở giữa phân bố sẽ có nguy cơ mắc bệnh ung thư vú suốt đời có thể là 10% hoặc 11%.

Trong y học lâm sàng, chúng tôi đã phân tầng bệnh nhân theo rủi ro bằng cách sử dụng các công cụ khác nhau, nhưng chúng tôi không có cách nào tốt để thêm thành phần di truyền vào điểm số mà chúng tôi đã sử dụng. Và bây giờ chúng tôi có cách đó.

Những phụ nữ nằm trong số phần trăm cao nhất về điểm số này, những người mắc phải nhiều biến thể không hữu ích cho bệnh ung thư vú, nguy cơ suốt đời của họ là giống hơn 35%, vì vậy chúng có nguy cơ cao gấp ba lần so với mức trung bình. Theo chiều hướng khác, những phụ nữ thuộc nhóm ít phần trăm dưới cùng có nguy cơ rủi ro suốt đời là khoảng 3%. Vì vậy, có sự khác biệt khá lớn giữa những phụ nữ khác nhau. 

Bạn có thể nhìn nó theo một cách khác và nhìn nó theo độ tuổi. Một phụ nữ nằm trong số ít phần trăm hàng đầu có nguy cơ mắc bệnh ung thư vú ở độ tuổi đầu 40 giống như một phụ nữ điển hình ở độ tuổi đầu đến giữa 50 tuổi. Tại Vương quốc Anh, chúng tôi cung cấp dịch vụ tầm soát ung thư vú cho tất cả phụ nữ bằng cách chụp X-quang tuyến vú ở tuổi 50.

Bây giờ, trong một phiên bản hợp lý của thế giới, nếu chúng ta biết về những điểm số này, chúng ta sẽ làm điều gì đó rất khác.

Chúng tôi sẽ chọn những phụ nữ ở mức độ rủi ro [50 tuổi] khi họ 40 tuổi và sàng lọc họ sớm hơn và có lẽ thường xuyên hơn. Đối với những phụ nữ có nguy cơ mắc bệnh thấp hơn, chúng tôi có thể sẽ kiểm tra thường xuyên hơn một chút, và chúng tôi sẽ bắt đầu kiểm tra sau. Bây giờ chúng ta có thể làm điều đó cho rất nhiều bệnh. Chúng ta có cơ hội để thử và sử dụng điều này trên những người hiện đang khỏe mạnh để hiểu được nguy cơ của họ trong 10 hoặc 15 hoặc 20 năm tới. 

Chúng ta có thể tìm ra cách phản ứng với điều đó, chẳng hạn như thay đổi cách chúng ta tầm soát, một điều tự nhiên đối với một số bệnh ung thư, để cho chúng ta cơ hội phát hiện bệnh sớm hơn nhiều khi kết quả tốt hơn. Hoặc chúng ta có thể thực hiện các biện pháp can thiệp điều trị có mục tiêu, ví dụ như statin cho bệnh tim và nhắm mục tiêu vào những đối tượng phù hợp một cách hiệu quả hơn những gì chúng ta có thể làm hiện tại. Hoặc, các cá nhân tự hiểu nguy cơ của họ và tìm ra, với sự giúp đỡ của bác sĩ, những loại thay đổi nào họ nên thực hiện trong lối sống hoặc chế độ ăn uống để giảm nguy cơ mắc một hoặc hai bệnh mà họ có nguy cơ mắc phải.

Kết hợp điểm nguy cơ đa gen vào chăm sóc sức khỏe

VINEETA: Peter đã đề cập đến ý tưởng về điểm số. Chỉ cần tránh xa vấn đề di truyền trong một giây, các bác sĩ lâm sàng yêu thích điểm số. Mỗi bác sĩ đều có một số ứng dụng trên điện thoại của họ được xây dựng một cách rõ ràng để tính toán điểm số nhằm tách bệnh nhân thành các nhóm khác nhau. Chúng tôi chỉ không quen sử dụng dữ liệu di truyền trong những điểm số đó. 

Vì vậy, Peter đã đề cập đến tim mạch. Mọi bác sĩ chăm sóc chính và bác sĩ tim mạch đều quen thuộc với Điểm rủi ro Framingham. Đây là điểm số dựa trên các yếu tố nguy cơ lâm sàng và dự đoán nguy cơ phát triển bệnh mạch vành trong 10 năm của bệnh nhân. Điểm số dựa trên độ tuổi, giới tính, mức cholesterol, huyết áp, tiền sử hút thuốc. Dựa vào đó, nó tạo ra một nguy cơ sơ bộ về khả năng bệnh nhân mắc bệnh mạch vành. Và dựa trên một số giới hạn tùy ý đã được thừa nhận, chúng tôi quyết định có nên cho bệnh nhân dùng statin và aspirin để điều chỉnh nguy cơ mắc bệnh mạch vành hay không, phải không? 

Có một câu chuyện đùa phổ biến rằng mặc dù chúng tôi đề cập đến những gì chúng tôi hiện đang làm là chăm sóc sức khỏe ở nhiều nơi trên thế giới, ở cả Anh và Mỹ, nhưng nó thực sự chăm sóc bệnh tật.

Vì vậy, có một ví dụ về điểm không hoàn hảo mà chúng tôi đã sử dụng rộng rãi trong thực tế để phân tầng bệnh nhân dựa trên nguy cơ phát triển một bệnh nhất định của họ trong tương lai. Vì vậy, bây giờ chúng tôi áp dụng điểm số này nhưng nó không bao gồm tất cả thông tin di truyền mà Peter đang nói về việc sử dụng điểm số nguy cơ đa gen. Chỉ là bây giờ chúng tôi đã có đủ dữ liệu trên toàn bộ bộ gen để có thể đưa di truyền vào bức tranh, nhưng chúng tôi yêu thích điểm số. Chúng tôi thích tính toán chúng và chúng tôi thích nói với bệnh nhân về điểm số của họ, và chúng tôi thích đưa ra quyết định dựa trên điểm số.

PETER: Tôi nghĩ là chính xác. Trong y học lâm sàng, chúng tôi đã phân tầng bệnh nhân theo rủi ro bằng cách sử dụng các công cụ khác nhau, nhưng chúng tôi không có cách nào tốt để thêm thành phần di truyền vào điểm số mà chúng tôi đã sử dụng. Và bây giờ chúng tôi có cách đó.

LAUREN: Chúng ta có biết đủ về các biến thể không? Chúng ta đã đặc trưng cho tất cả các biến thể hay đây là thứ sẽ tiếp tục phát triển khi chúng ta tiếp tục giải trình tự các bộ gen hơn?

PETER: Tôi là một nhà thống kê được đào tạo, và bạn sẽ không bao giờ khiến tôi phải nói rằng nhiều dữ liệu hơn sẽ khiến chúng ta tồi tệ hơn. Vì vậy, chúng tôi sẽ tiếp tục cải thiện khi ngày càng có nhiều dữ liệu hơn. Nhưng hiện nay có một số bệnh mà chúng ta đã biết đủ để có thể đưa ra những dự đoán nguy cơ có ý nghĩa. Ví dụ, trong công ty của chúng tôi, Genomics PLC, chúng tôi có điểm số nguy cơ đa gen cho hơn 45 bệnh mà chúng tôi nghĩ rằng bạn có thể đóng góp có ý nghĩa trong việc hiểu rõ rủi ro. Trong nhiều trường hợp, di truyền sẽ là một phần nguy cơ. Vineeta đã nói về bệnh mạch vành mà chúng tôi đã kết hợp huyết áp và BMI, tuổi tác và giới tính và tiền sử hút thuốc, v.v. Vì vậy, chúng tôi muốn kết hợp chúng một cách tự nhiên. 

Nhưng một điều mà di truyền học có là bởi vì những điểm số rủi ro này không thay đổi trong suốt cuộc đời của chúng ta, chúng ta có thể sử dụng chúng ở những người trẻ hơn. Vì vậy, đối với bệnh tim, huyết áp, chỉ số BMI, mức cholesterol, v.v., chúng ta sẽ đợi cho đến khi cơ thể bắt đầu kêu đau và có dấu hiệu của vấn đề, rồi chúng ta nói, “Ồ. Crikey, chúng ta nên làm gì đó ở đây. Statin và aspirin, v.v. ” Điều này cho chúng ta cơ hội để làm điều đó sớm hơn nhiều trong đời để có thể biết ai sẽ gặp rủi ro trong thời gian 20 hoặc thậm chí 30 năm nữa và suy nghĩ về việc thực hiện những can thiệp đó sớm hơn chúng ta. Vì vậy, nó có lợi thế lớn theo cách đó.

LAUREN: Vì vậy, bạn sẽ biết rủi ro của bạn là gì khi bạn còn trẻ. Trong khi các yếu tố nguy cơ khác, chẳng hạn như mức cholesterol của bạn, phải đợi cho đến khi cơ bản bạn đã biểu hiện bệnh. Bạn đang phản ứng với một tình trạng đã khởi phát thay vì cung cấp cho bạn một cơ chế chăm sóc phòng ngừa.

PETER: Chính xác.

VINEETA: Tôi nghĩ rằng đây là thời điểm thực sự thú vị để sản phẩm này xuất hiện trực tuyến cũng như các sản phẩm chăm sóc sức khỏe kỹ thuật số hướng tới người tiêu dùng cởi ra, bên phải? Hãy tưởng tượng rằng bạn biết ở tuổi 18 rằng nguy cơ mắc bệnh mạch vành của bạn nằm trong nhóm 5 phần trăm hàng đầu của dân số. Có thể bất kể việc không hút thuốc và nhiều quyết định khác mà bạn đang thực hiện, đó chỉ là gánh nặng rủi ro mà bạn đã phải đối mặt. Điều đó có thể tạo động lực như thế nào để khuyến khích lối sống lành mạnh, chế độ ăn uống lành mạnh và các biện pháp can thiệp dược lý tiềm năng, như Peter đã đề cập? Cuối cùng, chúng tôi cũng đang xây dựng, song song với câu chuyện di truyền, một thế giới y tế kỹ thuật số, ứng dụng, nền tảng tương tác và cơ cấu khuyến khích để bệnh nhân tham gia vào dịch vụ chăm sóc đó và tìm hiểu về nguy cơ của họ và thực sự cố gắng luồn kim vào đó.

Hầu hết mọi bài báo tôi viết, mọi bài nói chuyện tôi đưa ra, mọi đơn xin tài trợ, tôi sẽ nói ở đầu và cuối, những thứ này thực sự thú vị và nó sẽ có tác động đến bệnh nhân. Nhưng trong khi chúng tôi nói về điều đó, nó đã không xảy ra.

PETER: Tôi nghĩ một quan điểm rất thú vị là nếu bạn nhìn nó từ quan điểm của cá nhân. Vì vậy, chúng tôi có những điểm số này, hoặc như bạn muốn nghĩ về nó trong túi của bạn đầy sỏi, và bạn có một túi khác cho các bệnh khác nhau. Nếu bạn thực hiện bất kỳ điều nào trong số đó, cơ hội để một cá nhân nhất định nằm trong vài phần trăm [rủi ro] cao nhất là thấp. Đó là một vài phần trăm theo nghĩa đen, nhưng trên 40 bệnh hoặc 50 bệnh, và đó là nơi chúng ta đang ở hiện tại, bạn sẽ nằm trong nhóm có nguy cơ cao mắc một số ít trong số đó. 

Vì vậy, nếu bạn nghĩ về nó từ cá nhân hoặc nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ, nó sẽ cho bạn cách biết đâu là hai hoặc ba điều mà chòm sao của hàng triệu biến thể di truyền mà họ thừa hưởng khiến họ có nguy cơ gia tăng đáng kể. Điều đó sẽ khác đối với những người khác nhau, và chúng tôi có cơ hội tìm ra nó là gì.

LAUREN: Đó là một sự thay đổi lớn.

PETER: Đó là một sự thay đổi lớn. Có một câu chuyện đùa phổ biến rằng mặc dù chúng tôi đề cập đến những gì chúng tôi hiện đang làm là chăm sóc sức khỏe ở nhiều nơi trên thế giới, ở cả Anh và Mỹ, nhưng nó thực sự chăm sóc bệnh tật. Chúng tôi đợi cho đến khi mọi người hết bệnh, và sau đó chúng tôi thử giải quyết vấn đề. 

Những cách tiếp cận này cho phép chúng ta có một mô hình hoàn toàn mới, được gọi là phòng chống di truyền. Tôi nghĩ đó sẽ là một sự thay đổi mô hình trong cách chúng ta thực hiện quản lý sức khỏe dân số vì nó cho phép chúng ta thực hiện dự đoán này tốt hơn nhiều, và sau đó tất cả chỉ là phân tầng. Đó là phân tầng các loại phương pháp điều trị, can thiệp hoặc sàng lọc phù hợp cho những người có nguy cơ đặc biệt đối với những tình trạng đó.

VINEETA: Đó cũng là một sự thay đổi mô hình trong cách chúng ta đã từng nghĩ về xét nghiệm di truyền trong lịch sử vì trước đây chúng ta nghĩ về việc xét nghiệm cho từng bệnh và rất khó để tính toán. Chà, bạn định làm gì? Bạn có đi xét nghiệm riêng cho bệnh tiểu đường không? Bạn có định chạy một bài kiểm tra đặc biệt cho một loạt các biến thể chỉ liên quan đến bệnh động mạch vành không? Và sau đó số lượng các biến thể liên quan đến mỗi căn bệnh đó sẽ tiếp tục tăng lên? Và do đó, sự thay đổi mô hình ở đó là một bài kiểm tra cho phép bạn tiếp cận kiến ​​thức về nguy cơ di truyền của bạn đối với hàng trăm bệnh khác nhau.

Làm thế nào để cải thiện điểm số rủi ro đa gen

LAUREN: Thật là mạnh mẽ. Nó có vẻ như là một sự thay đổi thực sự trong cách chúng ta nghĩ về chăm sóc phòng ngừa, cách chúng ta nghĩ về việc cung cấp dịch vụ chăm sóc, cách chúng ta nghĩ về việc duy trì sức khỏe thay vì phản ứng với bệnh tật. Vậy chúng ta vẫn cần làm gì để cải thiện điểm số nguy cơ đa gen?

VINEETA: Tôi nghĩ rằng sự đa dạng trong dữ liệu di truyền là một nơi mà lĩnh vực này vẫn cần phải phát triển. Rất nhiều trong số các nghiên cứu về mối liên kết toàn bộ gen lớn nhất tốt nhất được thực hiện cho đến nay được thực hiện ở các quần thể người da trắng, và kết quả là, chúng tôi không biết chắc chắn liệu những điểm số nguy cơ đa gen thu được từ những nghiên cứu đó và những quần thể đó có phải là điểm số tốt nhất có thể cho những bệnh nhân thuộc các sắc tộc khác và nguồn gốc di truyền khác hay không. Chúng tôi biết rằng có rất nhiều rủi ro di truyền được chia sẻ giữa các quần thể và vì vậy chúng tôi hy vọng sẽ có thông tin có thể được chuyển đổi giữa các quần thể. 

Nhưng đó là điều mà cá nhân tôi rất mong đợi. Và tôi hiện biết một số ngân hàng sinh học lớn đang được xây dựng trong Ấn Độ, Trong Châu Phi, Trong Nhật Bản, và ngày càng có nhiều dữ liệu di truyền trực tuyến để những điểm số nguy cơ đa gen này có thể hữu ích trong một nhóm người đa dạng.

PETER: Đó là một điểm thực sự tốt. Trong tất cả các trường hợp, điểm số nguy cơ đa gen có xu hướng hữu ích ở các nhóm khác nhau, nhưng chúng thường mang tính dự đoán cao nhất trong nhóm mà từ đó các nghiên cứu ban đầu được bắt nguồn và đó chủ yếu là những người có tổ tiên châu Âu. Một điều then chốt và quan trọng là mở rộng đáng kể sự đa dạng của các nhóm tổ tiên mà chúng ta thực hiện nghiên cứu di truyền. 

Tôi nghĩ rằng một phần quan trọng khác của nó là làm cho các phương pháp của chúng tôi trở nên thông minh hơn và chúng tôi đã đạt được một số thành công trong việc đó. Vì vậy, một trong những điều tôi tự hào nhất ở công ty chúng tôi, quay trở lại ví dụ về bệnh ung thư vú, là điểm số nguy cơ ung thư vú đa nguyên nhân của chúng tôi về cơ bản cao hơn đáng kể so với điểm số ung thư vú được công bố tốt nhất. Nhưng bằng cách sử dụng các phương pháp mà chúng tôi đã phát triển, điểm số ung thư vú của chúng tôi đối với phụ nữ gốc Đông Á cao hơn điểm số được công bố cho phụ nữ châu Âu. Vì vậy, đó là một ví dụ điển hình nơi chúng tôi có thể sử dụng dữ liệu và các phương pháp thông minh để cải thiện hiệu suất ở tổ tiên, nhưng đó là một thách thức đối với lĩnh vực này.

Sự kéo đến với công nghệ sinh học

LAUREN: Peter, bạn đã bắt đầu nghiên cứu này để tạo ra những điểm số rủi ro đa gen này trong phòng thí nghiệm học thuật của bạn, nhưng bây giờ bạn đã tạo ra công ty này, Genomics PLC. Tôi tò mò về cách bạn quyết định thực hiện chuyển đổi từ học viện sang công nghiệp.

PETER: Trong vai trò học tập của mình, tôi đã may mắn được đứng ngay tại trung tâm của nhiều khám phá quan trọng trong 10 hoặc 15 năm qua trong sự hiểu biết của chúng ta về sự biến đổi gen và vai trò của nó trong các bệnh tật. Nhưng khoảng 5 hoặc 6 năm trước, tôi nhận ra rằng mặc dù đã có tiến bộ phi thường trong kiến ​​thức khoa học của chúng ta về việc tìm hiểu về các biến thể, nhưng nó lại có rất ít tác động trong việc chăm sóc sức khỏe. Hầu hết mọi bài báo tôi viết, mọi bài nói chuyện tôi đưa ra, mọi đơn xin tài trợ, tôi sẽ nói ở đầu và cuối, những thứ này thực sự thú vị và nó sẽ có tác động đến bệnh nhân. Nhưng trong khi chúng tôi nói về điều đó, nó đã không xảy ra.

Tôi ngày càng rõ ràng hơn rằng đó là bởi vì có rất nhiều thách thức giữa khoa học và việc có một thứ gì đó thực sự tạo ra sự khác biệt trong chăm sóc sức khỏe. Nhận ra điều đó, cùng với một số đồng nghiệp của mình, chúng tôi đã thành lập Genomics PLC để thực hiện hai việc. Một trong số đó là tiếp tục thực hiện khoa học một cách tuyệt đối ở vị trí tiên tiến hàng đầu thế giới. Và cái còn lại là giải quyết những thách thức rất khó, theo một số cách thậm chí còn khó hơn khi đi từ khoa học vào chăm sóc sức khỏe. 

Vì vậy, chúng tôi đã lấy một loạt những bộ óc giỏi nhất và sáng suốt nhất trong lĩnh vực của mình, thành lập họ và tự tổ chức thành một công ty khởi nghiệp. Và sau đó, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu khoa học xuất sắc nhưng để phát triển sản phẩm và tìm ra cách đưa sản phẩm vào hệ thống chăm sóc sức khỏe. Hãy nghĩ về tất cả các mảng như kinh tế y tế, chuỗi cung ứng và hoạt động lâm sàng, và bạn biết đấy, chính xác là phần phần mềm của sản phẩm để tạo ra sự khác biệt đó.

Nếu chúng ta có thể xem xét dữ liệu của mình và có thể tìm thấy một biến thể di truyền có tác dụng tương tự như loại thuốc mà bạn đang nghĩ đến, thì chúng ta có thể xem xét những người có biến thể di truyền đó và để xem tác động của nó là gì.

LAUREN: Tại sao bạn không thể làm điều đó trong học viện? Điều gì xảy ra về hệ thống tồn tại trong học viện ngăn cản bạn thực hiện chuyển đổi đó thành ứng dụng?

PETER: Tôi nghĩ có một vài yếu tố. Một trong số đó là hệ thống khuyến khích. Tôi nghĩ rằng cả những thứ mà mọi người thấy bổ ích cho từng cá nhân và những thứ mà hệ thống khen thưởng đều là những ấn phẩm hoặc tác phẩm khoa học. Vì vậy, điều đó là tự nhiên, sau đó dừng lại và chuyển sang phần tiếp theo của khoa học hơn là tìm cách đưa nó vào thực tế. 

Cái còn lại, tôi nghĩ, là về bộ kỹ năng. Những thách thức của việc thực sự sản xuất phần mềm theo tiêu chuẩn sẽ hoạt động trong môi trường sản phẩm, thực hiện kinh tế y tế, phát triển kinh doanh để đưa nó vào hệ thống chăm sóc sức khỏe. Điều đó vượt xa khả năng của hầu hết các học giả. Nó cần các loại kỹ năng khác nhau để giải quyết những vấn đề đó và làm cho công việc đó hoạt động.

LAUREN: Tôi nghĩ một số người nghĩ về việc trở thành một giáo sư là bước cuối cùng trên hành trình. Nhưng bạn thậm chí có thể nghĩ về nó như bước tiếp theo là trở thành một giáo sư, thực hiện một khám phá và sau đó quyết định khám phá nào, khám phá nào bạn thực sự muốn thực hiện và biến thành sản phẩm trong thế giới thực là một cách khác để suy nghĩ về con đường học thuật . 

Thương mại hóa một công cụ để hiểu rõ hơn về di truyền

LAUREN: Nhắc đến công ty của bạn, tôi rất tò mò, làm thế nào để bạn biến một thứ như điểm rủi ro đa gen thành một sản phẩm?

PETER: Câu hỏi hay. Như bạn có thể tưởng tượng, đó là điều mà chúng tôi nghĩ đến khá nhiều. Công ty của chúng tôi được thành lập trên tiền đề rằng một lượng lớn dữ liệu liên kết sự biến đổi gen với kết quả ở người cùng với các thuật toán thông minh sẽ là một công cụ thực sự mạnh mẽ. Vì vậy, đó là loại tài nguyên cốt lõi mà chúng tôi có. 

Chúng tôi khai thác điều đó theo hai hướng khác nhau. Một trong số đó là khám phá ma túy để thử và tìm hiểu về sinh học để tìm ra mục tiêu ma túy tốt hơn. Và phần khác xoay quanh dự đoán rủi ro, điểm số rủi ro đa gen. Chúng tôi đang ở giai đoạn nghiên cứu triển khai. Chúng tôi đang thực hiện một cuộc thử nghiệm với Dịch vụ Y tế Quốc gia về bệnh tim mạch trong chính xác trường hợp sử dụng mà chúng tôi đã thảo luận trước đó để thêm di truyền vào các công cụ dự đoán rủi ro hiện tại để xem cách hoạt động. Tại Hoa Kỳ, chúng tôi đã làm việc với một số hệ thống chăm sóc sức khỏe. Chúng tôi đang làm việc với Sáng kiến ​​Y học Chính xác Đài Loan. 

Tôi nghĩ điều xa hơn đó là thực hiện một hoặc hai sáng kiến ​​sức khỏe dân số quy mô lớn với tầm nhìn trong 5 hoặc 10 năm để cách tiếp cận này trở nên thường xuyên hơn nhiều. Không chỉ ở Anh và Mỹ, mà còn rộng rãi ở các hệ thống có sẵn dịch vụ chăm sóc sức khỏe vì phần di truyền của nó khá rẻ cho mỗi cá nhân, so với các chi phí chăm sóc sức khỏe khác cho mỗi cá nhân. Và nó cung cấp cho bạn dự đoán về nhiều bệnh. Vì vậy, chúng tôi tập trung chính vào việc đi từ khoa học vào các sản phẩm đó.

LAUREN: Vì vậy, ngay bây giờ bạn đang nghiên cứu việc triển khai các điểm số nguy cơ đa gen vào hệ thống lâm sàng của họ. Nhưng bạn cũng đã đề cập rằng bạn có thể sử dụng bộ gen để thông báo việc phát hiện ra thuốc.

PETER: Đó là một phần song song quay lại mỗi biến thể này, có ảnh hưởng nhỏ đến nguy cơ đối với một cá nhân, có khả năng kể cho chúng ta một câu chuyện về một phần quan trọng của sinh học đối với căn bệnh đó. Vì vậy, statin nhắm vào một gen gọi là HMG-CoA reductase. Có biến thể di truyền mà quay số gen đó lên hoặc xuống một chút. Vì vậy, nếu bạn có biến thể làm giảm nó đi một chút, nó giống như bạn đã sử dụng một loại statin yếu cả đời. Có thể nhìn và thấy rằng những người đó, trên thực tế, ít mắc bệnh tim hơn. Vì vậy, nếu chúng ta có thể xem xét dữ liệu của mình và chúng ta có thể tìm thấy một biến thể di truyền có tác dụng giống với loại thuốc mà bạn đang nghĩ đến, thì chúng ta có thể xem xét những người có biến thể di truyền đó và để xem tác động của nó là gì.

VINEETA: Những mục tiêu mà Peter đã mô tả nơi chúng tôi có bằng chứng di truyền cho thấy rằng các biến thể xuất hiện tự nhiên trong quần thể điều chỉnh nguy cơ mắc bệnh ở mục tiêu đó hiện được mô tả là giảm rủi ro về mặt di truyền tiêu bệnh của con người. Trên thực tế, có một số bài báo rất hay đã quay trở lại và xem xét các loại thuốc đã được thử nghiệm lâm sàng trong vài năm qua và xem xét xác suất thành công của những loại thuốc đó, được phân tầng theo liệu mục tiêu có phải là mục tiêu không có rủi ro về mặt di truyền hay không. một mục tiêu được đề cử theo cách khác.

Giờ đây, chúng tôi có bằng chứng cho thấy các loại thuốc chống lại các mục tiêu không có rủi ro về mặt di truyền đơn giản là có nhiều khả năng thành công hơn trong một thử nghiệm lâm sàng.

PETER: Mọi người đã gọi nó là thử nghiệm lâm sàng của thiên nhiên, và đó là một cách suy nghĩ hữu ích về nó.

LAUREN: Vì vậy, về cơ bản, bạn đang sử dụng nguồn gen khổng lồ của mình để giúp bạn xác định các mục tiêu tốt cho các loại thuốc trong tương lai. 

Bài học rút ra: tương lai của xét nghiệm di truyền trong phòng khám

LAUREN: Bây giờ chúng ta hãy kết thúc cuộc trò chuyện với một bài học kinh nghiệm cấp cao về vai trò ngày càng phát triển của xét nghiệm di truyền trong phòng khám.

PETER: Các hệ thống chăm sóc sức khỏe đang ngày càng chịu nhiều áp lực và căng thẳng vì chi phí xoắn ốc. Một lý do cho điều đó là chúng ta có xu hướng chăm sóc sức khỏe sau khi mắc bệnh. Và một cách để giải quyết vấn đề đó là phòng ngừa bệnh tật hoàn toàn hoặc can thiệp sớm tốt hơn nhiều. Phòng ngừa gen cho phép chúng ta xác định những cá thể có nguy cơ mắc bệnh cao hơn, can thiệp sớm, sàng lọc hiệu quả hơn. Điều đó tốt hơn cho bệnh nhân vì họ sẽ có kết quả tốt hơn. Nó tốt hơn nhiều cho các hệ thống chăm sóc sức khỏe vì nó làm giảm đáng kể chi phí trong dài hạn.

VINEETA: Tôi muốn nói rằng sự thay đổi này đang diễn ra là từ di truyền hiếm khi hữu ích, hiếm khi được gọi, hiếm khi ra lệnh, sang đỉnh của một thời đại nơi cuối cùng chúng tôi đã sẵn sàng sử dụng thông tin đó giống như cách chúng tôi đã sử dụng tất cả các loại thông tin không chính xác nhưng hữu ích khác trong y học lâm sàng. Vì vậy, tôi thực sự vui mừng khi thấy công việc mà Peter và các nhóm khác đang thực hiện trên toàn thế giới trong việc đưa hệ gen trở nên phổ biến.

Đăng ngày 7 tháng 2022 năm XNUMX