Một liệu pháp điều trị ung thư mới là một sự kết hợp được tạo ra từ thiên đường.
Một bên là CRISPR, công nghệ chỉnh sửa gen đã tạo nên cơn bão kỹ thuật di truyền. Loại còn lại là một liệu pháp gọi là CAR-T, giúp biến các tế bào miễn dịch bình thường thành những siêu chiến binh săn lùng các loại ung thư cụ thể.
Các nhà khoa học từ lâu đã tìm cách kết hợp hai tiến bộ lớn này thành một “khu vực nguy hiểm” đối với bệnh ung thư—một máy bay chiến đấu di động săn lùng chính xác các tế bào ung thư và lấy đi hơi thở của chúng. (Top Gun, bất kỳ ai?)
Ý tưởng tương đối đơn giản: CAR-T sử dụng kỹ thuật di truyền để cung cấp cho các tế bào miễn dịch khả năng theo dõi tiên tiến nhắm vào một loại ung thư nhất định. CRISPR là công cụ chèn các gen theo dõi đó vào các tế bào miễn dịch.
Nhưng thực tế, bộ đôi này là “liệu pháp phức tạp nhất từ trước đến nay”.
Các chỉnh sửa gen được điều chỉnh để tấn công ung thư của chính một người và mỗi khối u của họ được rải rác bằng một bộ protein cụ thể. Giờ đây, trong một nghiên cứu trên tạp chí Nature, một nhóm có trụ sở tại Đại học California, Los Angeles đã thử nghiệm phương pháp điều trị này ở 16 người mắc các bệnh ung thư khác nhau, chẳng hạn như ung thư vú hoặc ung thư ruột kết. Với sự trợ giúp của một thuật toán tùy chỉnh, các nhà khoa học đã thiết kế một nhóm các tế bào miễn dịch biến đổi gen để nhắm mục tiêu và tiêu diệt loại ung thư cụ thể của mỗi người. Những tế bào này có thể tập trung vào các mục tiêu protein được cá nhân hóa, đồng thời loại bỏ các mô khỏe mạnh.
Trong vòng vài tuần, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào miễn dịch được chỉnh sửa đã thâm nhập vào các mô ung thư nhiều đến mức các tế bào được chỉnh sửa chiếm 20% mẫu ung thư. Đó không phải là một viên đạn bạc—thử nghiệm đầu tiên này chỉ để đánh giá mức độ an toàn. Nhưng nó cho thấy rằng sự hợp tác giữa CRISPR và CAR-T là khả thi ở những bệnh nhân ung thư. Nghiên cứu này là bước đầu tiên hướng tới khả năng đại tu các phương pháp điều trị ung thư hiện tại, khiến chúng trở nên cá nhân hơn, hiệu quả hơn và gây ra ít tác dụng phụ hơn.
Tiến sĩ Antoni Ribas tại Đại học California, Los Angeles cho biết: “Đây có lẽ là liệu pháp phức tạp nhất từng được thực hiện tại phòng khám. “Chúng tôi đang cố gắng tạo ra một đội quân từ các tế bào T của chính bệnh nhân.”
tiến thoái lưỡng nan ung thư
Tế bào ung thư cực kỳ thông minh.
Giống như tất cả các tế bào, các tế bào ung thư được phủ một lớp protein bên ngoài màng của chúng. Một số protein ngụy trang chúng thành các tế bào khỏe mạnh. Những người khác cho họ đi. Mục tiêu chính trong việc loại bỏ các tế bào ung thư là tập trung vào các “đèn hiệu” protein ung thư độc đáo này, vốn không có trong các tế bào khỏe mạnh. Điều này làm cho nó có thể quét sạch ung thư, trong khi để lại các tế bào bình thường.
Từ hóa trị liệu đến liệu pháp miễn dịch, chúng tôi đã thành công trong việc nhắm mục tiêu các khối u. Không có nghi ngờ rằng các phương pháp điều trị đã cứu sống. Nhưng các liệu pháp này cũng gây tổn hại nặng nề cho cơ thể, phần lớn là do chúng không thể phân biệt ung thư với các tế bào phát triển nhanh khác, chẳng hạn như tế bào gốc.
Tác giả nghiên cứu, Tiến sĩ Stephanie Mandl, giám đốc khoa học của PACT Pharma ở Nam San Francisco, California, cho biết: “Ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư mà chúng tôi gặp trong phòng khám, đến một lúc nào đó, hệ thống miễn dịch đã thua trận và khối u phát triển.
Vậy ta phải làm sao? Nhập ô T.
Nhóm nghiên cứu cho biết: “Hệ thống miễn dịch của con người phù hợp một cách độc đáo” để tiêu diệt ung thư trong khi loại bỏ các tế bào khác. Các tế bào T, một phần của hệ thống miễn dịch, là những kẻ giết người đặc biệt tốt có thể săn lùng ung thư bằng cách sử dụng một loại protein “kính thám thính” được gọi là thụ thể tế bào T, hay TCR. Hãy nghĩ về TCR như một camera giám sát sinh học cuối cùng: nó có thể phát hiện chỉ một đột biến DNA duy nhất đánh dấu bước chuyển thành ung thư của một tế bào.
Vấn đề là các tế bào miễn dịch này rất dễ bị quá tải: với hơn 24,000 đột biến khác nhau trong bệnh ung thư, các tế bào T không thể theo kịp tất cả chúng. CAR-T là một cách để tăng cường khả năng nhận biết các đột biến cụ thể. Được mệnh danh là “neoantigens”, những protein này đánh dấu các tế bào ung thư vì chúng không có trong các tế bào bình thường. Dịch? Neoantigens là mục tiêu hoàn hảo cho CAR-T.
Bắt đầu đi săn
Nhóm bắt đầu với hai mẫu từ mỗi bệnh nhân: một mẫu từ khối u và mẫu còn lại từ máu. Nghe có vẻ lạ, nhưng các tế bào máu đã cung cấp một “bảng trống” dữ liệu di truyền bình thường làm nền để các nhà nghiên cứu có thể tìm kiếm các gen đột biến trong một mẫu ung thư. Kết quả là một loạt đột biến đáng ngạc nhiên, lên đến 500 ở một số bệnh nhân.
Ribas cho biết: “Các đột biến khác nhau ở mỗi loại ung thư.
Với dữ liệu trong tay, nhóm đã sử dụng một thuật toán để thiết kế một số mục tiêu trị liệu CAR-T tiềm năng—các kháng nguyên mới hoặc neoTCR. Mỗi người được chọn đặc biệt để kích hoạt một cuộc tấn công tế bào T, cuối cùng xây dựng một nhóm CAR-T với hơn 175 mục tiêu protein tế bào ung thư mới.
Đó là kinh doanh rủi ro mặc dù. CAR-T viết lại hệ thống miễn dịch của cơ thể, có thể dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng. Nhóm nghiên cứu nhận thức rõ: trước tiên họ đã thử nghiệm các ứng cử viên neoTCR trong các tế bào T của người hiến tặng khỏe mạnh bên trong đĩa petri, để cuối cùng đạt được ba mục tiêu ung thư cho mỗi bệnh nhân. Nói cách khác, mỗi bệnh nhân có các tế bào T được thiết kế để nhắm mục tiêu vào ba vị trí ung thư.
Nhập CRISPR. Nhóm nghiên cứu đã lấy máu từ mỗi bệnh nhân và phân lập tế bào T của họ. Sau đó, họ xử lý các tế bào bằng CRISPR để loại bỏ hai gen liên quan đến miễn dịch và chèn những gen mã hóa tânTCR. Đó là một mồi nhử và công tắc sinh học: về mặt lý thuyết, các CAR-T mới được cung cấp năng lượng giờ đây là những kẻ săn lùng ung thư chuyên dụng sẽ không gây hại cho các tế bào bình thường.
Nhìn chung, đó là một quá trình khá nhanh chóng: nhóm đã tăng số lượng tế bào siêu chiến binh được thiết kế chỉ trong 11 ngày. Sau khi các bệnh nhân dùng thuốc để hạn chế số lượng tế bào miễn dịch bình thường của họ, nhóm nghiên cứu đã truyền các tế bào chống ung thư đã được thiết kế vào cơ thể họ. Sau khi lấy một số mẫu máu, nhóm nghiên cứu đã tìm thấy một lượng lớn các tế bào đã được chỉnh sửa lưu thông bên trong máu của họ và nằm xung quanh các khối u riêng lẻ của họ.
Một con đường vững chắc
Thử nghiệm chủ yếu là để đánh giá sự an toàn. Nhưng các bệnh nhân dường như được hưởng lợi. Một tháng sau khi truyền dịch, bệnh ung thư của XNUMX người đã ổn định - nghĩa là khối u của họ không phát triển - và chỉ có XNUMX người gặp tác dụng phụ miễn dịch do điều trị.
“Nghiên cứu này… rất quan trọng, vì thử nghiệm đầu tiên trên người đối với bệnh ung thư rắn cho thấy việc sử dụng các tế bào T được thiết kế bằng CRISPR dành riêng cho bệnh nhân có khả năng xác định các kháng nguyên cụ thể hoặc 'cờ' trên các tế bào khối u của bệnh nhân, khiến chúng tiêu diệt họ,” Tiến sĩ Astero Klampatsa tại Viện Nghiên cứu Ung thư ở London, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết.
Mặc dù CAR-T đã đạt được thành công vượt bậc trong việc điều trị các khối u máu, nhưng công nghệ này đã gặp khó khăn khi điều trị các khối u rắn ở hầu hết các bệnh ung thư, chẳng hạn như vú, phổi hoặc dạ dày.
Nghiên cứu không trình bày phương pháp chữa trị cuối cùng. Một bệnh nhân bị phản ứng miễn dịch với sốt và mất bạch cầu. Một người khác bị viêm não tạm thời dẫn đến khó đi lại và viết, nhưng họ đã hồi phục nhanh chóng sau khi điều trị. Và mặc dù mức độ cao của các tế bào T được thiết kế tương quan với một số, nhưng không phải tất cả, các bệnh ung thư đã giảm kích thước, nhưng liệu pháp này có thể hỗ trợ phục hồi lâu dài như thế nào vẫn chưa được biết.
Tuy nhiên, hiện tại, nhóm nghiên cứu vẫn còn hy vọng.
Hướng tới thế hệ tiếp theo của CRISPRed CAR-T, nhóm nghiên cứu đang hình dung ra các tế bào có thể kích hoạt sự sống về mặt trao đổi chất khi một khối u phát triển gần đó, cảnh báo cơ thể về một căn bệnh ung thư tiềm ẩn. Một ý tưởng khác là bảo vệ các tế bào được tăng cường di truyền chống lại cuộc chiến ung thư. Các tế bào khối u có thể gửi đi các tín hiệu ức chế các tế bào miễn dịch—một hàng rào di truyền có thể giúp chúng ta chiếm thế thượng phong, cho phép các tế bào được thiết kế tồn tại lâu hơn khi chúng tuần tra khắp cơ thể để tìm các dấu hiệu ung thư.
Đây là những ý tưởng mà nhóm đang thực hiện. Nhưng hiện tại, “sẽ rất thú vị để xem liệu liệu pháp này có được áp dụng trong một thử nghiệm lớn hơn hay không, trong đó hiệu quả cũng như các quy trình thử nghiệm có thể được thử nghiệm thêm,” Klampatsa nói.
