Điều gì tạo nên cuộc sống? Ty thể có thể giữ thời gian cho tế bào | Tạp chí Quanta

Giống như con người ở những nơi khác nhau dường như hoạt động với nhịp điệu khác nhau, các loài khác nhau cũng vậy. Chúng già đi theo tốc độ riêng của chúng: Một số, như ruồi giấm, chạy đua đến tuổi trưởng thành để có thể sinh sản trước khi nguồn thức ăn phù du biến mất, trong khi những sinh vật như con người trưởng thành chậm qua nhiều thập kỷ, một phần vì việc xây dựng một bộ não lớn và phức tạp đòi hỏi điều đó. Và vào giai đoạn đầu của cuộc đời phôi thai, những điều chỉnh nhỏ về thời gian và cách thức các mô khác nhau phát triển có thể làm thay đổi đáng kể hình dạng của sinh vật - một cơ chế mà quá trình tiến hóa khai thác để tạo ra loài mới. Tuy nhiên, điều gì quyết định tốc độ tăng trưởng của sinh vật vẫn còn là một bí ẩn.

“Kiến thức của chúng tôi về những gì kiểm soát thời gian phát triển đã thực sự tụt hậu so với các lĩnh vực khác trong sinh học phát triển,” cho biết. Margarete Diaz Cuadros, người đứng đầu nghiên cứu tập trung vào nhịp độ phát triển tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts ở Boston.

Các nhà sinh học phát triển đã đạt được thành công to lớn trong việc xác định mạng lưới gen điều hòa nói chuyện với nhau - các hệ thống vòng phản hồi xếp tầng giúp bật hoặc tắt gen vào đúng thời điểm và địa điểm chính xác để hình thành, chẳng hạn như mắt hoặc chân. Nhưng sự tương đồng được bảo tồn cao độ trong các mạng lưới gen giữa các loài trái ngược với sự khác biệt rất lớn về thời gian phát triển. Ví dụ, chuột và con người sử dụng cùng một bộ gen để tạo ra tế bào thần kinh và hình thành gai. Tuy nhiên, bộ não và cột sống của chuột hóa ra hoàn toàn khác so với của con người vì thời điểm các gen đó hoạt động là khác nhau và không rõ tại sao lại như vậy.

“Quy định về gen dường như không giải thích được mọi thứ về thời gian phát triển,” cho biết. Pierre Vanderhaeghen, người nghiên cứu sự tiến hóa và phát triển của não bộ tại KU Leuven ở Bỉ. “Bây giờ, điều này hơi khiêu khích vì theo một cách nào đó, trong sinh học, mọi thứ nên được giải thích bằng sự điều hòa gen, trực tiếp hoặc gián tiếp.”

Những giải thích mới về những gì tạo nên sự sống đang xuất hiện từ những đổi mới - như những tiến bộ trong nuôi cấy tế bào gốc và sự sẵn có của các công cụ để điều khiển quá trình trao đổi chất, ban đầu được phát triển để nghiên cứu về bệnh ung thư - hiện cho phép các nhà nghiên cứu lập biểu đồ và đùa giỡn với tốc độ phát triển ban đầu. phôi và mô một cách chi tiết hơn. Trong một loạt các bài báo trong vài năm qua, bao gồm một ấn phẩm quan trọng Vào tháng XNUMX, một số nhóm nghiên cứu đã độc lập hội tụ các mối liên hệ hấp dẫn giữa tốc độ phát triển, tốc độ phản ứng sinh hóa và tốc độ biểu hiện gen làm cơ sở cho các phản ứng sinh hóa đó.

Phát hiện của họ chỉ ra một máy đếm nhịp chung: ty thể, có thể là máy đo thời gian của tế bào, thiết lập nhịp điệu cho nhiều quá trình phát triển và sinh hóa khác nhau nhằm tạo ra và duy trì sự sống.

Một nơ-ron giữ thời gian

Hơn một thập kỷ trước, Vanderhaeghen đã thực hiện một thí nghiệm đặt nền móng cho các nghiên cứu hiện đại về cách duy trì nhịp độ phát triển. Nhà sinh học thần kinh đã ở trong phòng thí nghiệm Bỉ của ông phát triển tế bào gốc trong đĩa petri và quan sát xem chúng mất bao lâu để trưởng thành từ những tế bào trống thành tế bào thần kinh hoàn chỉnh kết nối và giao tiếp với những tế bào khác. Ông nghĩ rằng mình có thể tìm ra manh mối về nguồn gốc và sự tiến hóa của bộ não con người bằng cách so sánh các tế bào gốc của chuột và người có khả năng trở thành tế bào thần kinh.

Điều đầu tiên anh nhận thấy là tế bào gốc của chuột biệt hóa thành tế bào não trưởng thành trong khoảng một tuần - nhanh hơn tế bào gốc của con người, vốn mất thời gian phát triển từ ba đến bốn tháng.

Nhưng liệu những tế bào đó có phát triển theo cách tương tự trong một bộ não đang phát triển thay vì trong một cái đĩa biệt lập? Để tìm hiểu, ông đã cấy ghép tế bào thần kinh của chuột vào não chuột sống. Tế bào này tuân theo dòng thời gian giống như tế bào thần kinh của chuột chủ, phân hóa sau khoảng một tuần. Sau đó, ông thử làm điều tương tự với tế bào thần kinh của con người, cấy nó vào não chuột. Trước sự ngạc nhiên của ông, tế bào thần kinh của con người vẫn giữ được thời gian riêng của nó. Phải mất gần một năm để trưởng thành bất chấp môi trường gặm nhấm.

Vanderhaeghen nói: “Điều đó đã cung cấp cho chúng tôi câu trả lời quan trọng đầu tiên, đó là bất kể cơ chế thời gian là gì thì phần lớn cơ chế đó dường như đều nằm trong chính các tế bào thần kinh”. “Ngay cả khi bạn lấy tế bào ra khỏi đĩa petri và đặt chúng vào một sinh vật khác, chúng vẫn giữ nguyên dòng thời gian của riêng mình.”

Tuy nhiên, hầu như người ta chưa biết gì về cơ chế tế bào cơ bản cho đến vài năm trước.

Vanderhaeghen bắt đầu suy nghĩ về nguồn gốc của các khối xây dựng nên tế bào thần kinh. Ông nói: “Để tạo ra tế bào thần kinh, việc đó giống như xây dựng một tòa nhà siêu phức tạp. “Bạn cần một số dịch vụ hậu cần tốt.” Tế bào không chỉ cần năng lượng mà còn cần nguồn nguyên liệu thô để phát triển và phân chia.

Ông nghi ngờ rằng ty thể có thể cung cấp những khối xây dựng này. Các bào quan là chìa khóa cho sự tăng trưởng và trao đổi chất của tế bào. Chúng tạo ra năng lượng, được mệnh danh là “nhà máy năng lượng của tế bào”, đồng thời chúng cũng tạo ra các chất chuyển hóa cần thiết để xây dựng các axit amin và nucleotide cũng như điều chỉnh biểu hiện gen.

Quan điểm cổ điển về ty thể là chúng không thay đổi trong suốt vòng đời của tế bào. Vanderhaeghen nói: “Chúng chỉ là những chiếc xúc xích nhỏ đẹp như tranh vẽ trong tế bào và chúng cung cấp năng lượng”. Nhưng khi anh và Ryohei Iwata, một học giả sau tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của mình, đã xem xét kỹ hơn việc phát triển tế bào thần kinh, họ thấy rằng ty thể cũng cần thời gian để phát triển.

Các tế bào thần kinh trẻ, họ đã báo cáo trong Khoa học, có ít ty thể và những ty thể có chúng bị phân mảnh và tạo ra ít năng lượng. Sau đó, khi các tế bào thần kinh trưởng thành, ty thể tăng trưởng về số lượng, kích thước và hoạt động trao đổi chất. Hơn nữa, những thay đổi xảy ra ở chuột nhanh hơn ở người. Về cơ bản, hệ thống đã mở rộng quy mô: Sự trưởng thành của ty thể đồng bộ với sự trưởng thành của tế bào thần kinh ở cả hai loài.

Phát hiện này khiến Vanderhaeghen và Iwata coi trọng. Và nó khiến họ tự hỏi liệu ty thể có thể là tiếng trống lặng lẽ tạo ra sự khác biệt lớn về nhịp độ phát triển giữa các loài hay không.

Cách để Phát triển cột sống

Một trong những mô hình cổ điển để nghiên cứu nhịp độ phát triển của phôi thai là hình dáng của cột sống. Tất cả các loài động vật có xương sống đều có cột sống bao gồm một chuỗi các đoạn đốt sống, nhưng các loài khác nhau về số lượng và kích thước. Do đó, một câu hỏi tự nhiên được đặt ra là về các cơ chế phát triển làm phát sinh đặc điểm thiết yếu này của động vật có xương sống và nhiều biến thể của nó trong toàn bộ thế giới động vật.

Năm 1997, nhà sinh học phát triển Olivier Pourquié, hiện tại Trường Y Harvard, lần đầu tiên phát hiện ra một bộ dao động phân tử được gọi là đồng hồ phân đoạn điều khiển cơ chế tạo hình cột sống của động vật có xương sống. Khi làm việc với phôi gà, nhóm nghiên cứu của ông đã xác định được những nhân tố chính được biểu hiện nhịp nhàng trong quá trình hình thành từng đoạn đốt sống trong mô phôi. Đồng hồ phân đoạn kích hoạt các dao động biểu hiện gen, khiến các tế bào dao động trong khả năng phản ứng của chúng với tín hiệu đầu sóng di chuyển từ đầu đến đuôi. Khi mặt sóng gặp các tế bào phản ứng, một phân đoạn sẽ hình thành. Bằng cách này, cơ chế đồng hồ và mặt sóng kiểm soát sự tổ chức tuần hoàn của cột sống.

Các gen điều phối đồng hồ phân đoạn được bảo tồn giữa các loài. Tuy nhiên, chu kỳ đồng hồ - thời gian giữa hai đỉnh trong một dao động - thì không. Trong nhiều năm, các nhà di truyền học phát triển đã không thể giải thích được điều này: Họ không có công cụ di truyền để điều khiển đồng hồ một cách chính xác trong phôi đang phát triển. Vì vậy, vào khoảng năm 2008, Pourquié bắt đầu phát triển các phương pháp để mổ xẻ cơ chế này tốt hơn trong phòng thí nghiệm.

Vào thời điểm đó, “nghe có vẻ hoàn toàn giống khoa học viễn tưởng,” ông nói. Nhưng ý tưởng này trở nên hợp lý hơn trong thập kỷ tiếp theo, khi phòng thí nghiệm của Pourquié và các phòng thí nghiệm khác trên thế giới học cách nuôi cấy tế bào gốc phôi và thậm chí xây dựng các cơ quan - như võng mạc, ruột hoặc não nhỏ - trong một cái đĩa.

Pourquié và Diaz Cuadros, khi đó là nghiên cứu sinh của ông, đã tìm ra cách tái tạo đồng hồ trong tế bào gốc của chuột và người. Trong các thí nghiệm ban đầu, họ quan sát thấy chu kỳ đồng hồ chạy khoảng hai giờ ở chuột, trong khi phải mất khoảng năm giờ để hoàn thành một dao động trong tế bào người. Đây là lần đầu tiên người ta xác định được chu kỳ đồng hồ phân đoạn ở người.

Các phòng thí nghiệm khác cũng nhìn thấy tiềm năng của những tiến bộ này trong sinh học tế bào gốc trong việc giải quyết các câu hỏi lâu nay về thời gian phát triển. Năm 2020, hai nhóm nghiên cứu — một nhóm do Miki Ebisuya tại Phòng thí nghiệm sinh học phân tử châu Âu ở Barcelona và phòng thí nghiệm khác của James Briscoe tại Viện Francis Crick ở London - đã độc lập phát hiện ra rằng các quá trình phân tử cơ bản trong tế bào luôn theo nhịp với tốc độ phát triển. Họ đã công bố những nghiên cứu bên by bên in Khoa học.

Nhóm của Ebisuya muốn hiểu sự khác biệt về tốc độ phản ứng phân tử - biểu hiện gen và suy thoái protein - điều khiển từng chu kỳ đồng hồ. Họ phát hiện ra rằng cả hai quá trình đều hoạt động nhanh gấp đôi trong tế bào chuột so với tế bào người.

Thay vào đó, Briscoe quan sát sự phát triển ban đầu của tủy sống. Giống như chu kỳ đồng hồ phân đoạn, quá trình biệt hóa tế bào thần kinh – bao gồm sự biểu hiện trình tự gen và sự phân hủy protein – được kéo dài một cách tương ứng ở người so với chuột. Briscoe cho biết: “Phải mất gấp hai đến ba lần để đạt được giai đoạn phát triển tương tự khi sử dụng tế bào gốc phôi người”.

Như thể bên trong mỗi tế bào có một chiếc máy đếm nhịp đang tích tắc. Với mỗi chuyển động của con lắc, một loạt các quá trình tế bào - biểu hiện gen, thoái hóa protein, biệt hóa tế bào và phát triển phôi - tất cả đều theo kịp và duy trì đúng thời gian.

Nhưng đây có phải là quy luật chung cho tất cả các loài động vật có xương sống, ngoài chuột và con người? Để tìm hiểu, nghiên cứu sinh của Ebisuya Jorge Lázaro đã tạo ra một “vườn thú tế bào gốc”, nơi chứa các tế bào của nhiều loại động vật có vú: chuột, thỏ, gia súc, tê giác, con người và khỉ đuôi sóc. Khi tái tạo đồng hồ phân đoạn của từng loài, ông thấy tốc độ của các phản ứng sinh hóa luôn đồng bộ với chu kỳ đồng hồ phân đoạn ở mỗi loài.

Hơn nữa, nhịp độ đồng hồ không tỷ lệ với kích thước của động vật. Tế bào chuột dao động nhanh hơn tế bào tê giác, nhưng tế bào người dao động chậm hơn tế bào tê giác và tế bào khỉ đuôi sóc có dao động chậm nhất.

Những phát hiện, xuất bản năm Cell Stem Cell vào tháng XNUMX, cho rằng tốc độ của các phản ứng sinh hóa có thể là một cơ chế phổ biến để điều chỉnh thời gian phát triển.

Họ cũng đã vượt qua giới hạn của một khía cạnh quan trọng nhưng bị bỏ qua của giáo lý trung tâm của sinh học phân tử. Diaz-Cuadros nói: “Chúng ta đang nói về sự phiên mã, dịch mã và sự ổn định của protein. Mọi người đều nghĩ rằng chúng giống nhau ở tất cả các loài động vật có vú hoặc động vật có xương sống, “nhưng bây giờ điều chúng tôi đang nói là tốc độ của giáo điều trung tâm là đặc trưng cho từng loài và tôi nghĩ điều đó khá hấp dẫn”.

Tạo hoặc phá vỡ một protein

Khi đó, đồng hồ phải xuất phát từ một cơ chế thiết lập tốc độ phản ứng sinh hóa giữa các loài. Teresa Rayon muốn khám phá nguồn gốc của nó khi cô ấy theo dõi sự phân biệt tế bào thần kinh vận động trong phòng thí nghiệm ở London, nơi cô theo học Briscoe.

Cô biến đổi gen đang phát triển tế bào thần kinh của chuột và người để biểu hiện protein huỳnh quang, protein này phát sáng rực rỡ khi bị kích thích bởi tia laser ở bước sóng phù hợp. Sau đó, cô quan sát quá trình phân hủy của các protein được đưa vào. Trước sự ngạc nhiên của cô, các protein huỳnh quang giống nhau phân tách nhanh hơn trong tế bào chuột so với tế bào người, theo kịp sự phát triển của tế bào thần kinh. Điều đó gợi ý cho cô rằng có thứ gì đó trong môi trường nội bào quyết định tốc độ thoái hóa.

“Nếu bạn hỏi một nhà sinh vật học, 'Làm thế nào để bạn xác định tính ổn định của protein?' họ sẽ nói với bạn rằng điều đó phụ thuộc vào trình tự,” Rayon, người hiện đang lãnh đạo phòng thí nghiệm của riêng mình tại Viện Babraham ở Cambridge, Anh, cho biết. “Tuy nhiên, chúng tôi thấy rằng thực tế không phải vậy. Chúng tôi nghĩ rằng có thể bộ máy đang phân hủy protein có thể đóng một vai trò nào đó”.

Nhưng cô và nhóm của mình chỉ tìm kiếm một loại tế bào duy nhất. Nếu các loại tế bào trong các mô khác nhau phát triển với tốc độ khác nhau, liệu protein của chúng có bị thoái hóa với tốc độ khác nhau không?

Michael Dorrity tại Phòng thí nghiệm Sinh học Phân tử Châu Âu ở Heidelberg đang đào sâu câu hỏi đó bằng cách suy nghĩ xem nhiệt độ ảnh hưởng như thế nào đến sự phát triển. Nhiều loài động vật, từ côn trùng đến cá, phát triển nhanh hơn khi được nuôi ở nhiệt độ cao hơn. Điều thú vị là ông quan sát thấy rằng trong phôi cá ngựa vằn được nuôi trong môi trường ấm áp, tốc độ phát triển của một số loại tế bào tăng nhanh hơn so với những loại khác.

In một bản in trước anh ấy đã đăng vào năm ngoái, anh ấy đã đưa ra lời giải thích liên quan đến cơ chế tạo ra và phân hủy protein. Một số loại tế bào yêu cầu khối lượng lớn hơn hoặc protein phức tạp hơn những loại khác. Kết quả là, một số loại tế bào thường xuyên “gánh nặng cho các cơ chế kiểm soát chất lượng protein này”, ông nói. Khi nhiệt độ tăng lên, chúng không có khả năng đáp ứng nhu cầu protein cao hơn và do đó đồng hồ sinh học bên trong của chúng không thể tăng tốc và theo kịp.

Theo nghĩa đó, các sinh vật không duy trì một đồng hồ thống nhất duy nhất mà có nhiều đồng hồ cho nhiều mô và loại tế bào. Nói về mặt tiến hóa, đây không phải là lỗi mà là một đặc điểm: Khi các mô phát triển không đồng bộ với nhau, các bộ phận cơ thể có thể phát triển với tốc độ khác nhau - điều này có thể dẫn đến sự tiến hóa của nhiều sinh vật khác nhau hoặc thậm chí là loài mới.

Cứ như thể họ đã phát hiện ra núm điều chỉnh của máy đếm nhịp bên trong tế bào, cho phép họ tăng tốc hoặc giảm tốc độ phát triển phôi thai. Pourquié cho biết: “Không phải sự khác biệt trong cấu trúc điều hòa gen giải thích những khác biệt về thời gian này. Những phát hiện này đã xuất bản năm Thiên nhiên đầu năm nay.

Núm điều chỉnh trao đổi chất này không chỉ giới hạn ở phôi đang phát triển. Trong khi đó, Iwata và Vanderhaeghen đã tìm ra cách sử dụng thuốc và di truyền để đùa giỡn với tốc độ trao đổi chất của các tế bào thần kinh trưởng thành - một quá trình, không giống như đồng hồ phân đoạn, chỉ chạy trong vài ngày, mất nhiều tuần hoặc vài tháng. Khi tế bào thần kinh của chuột bị buộc phải tạo ra năng lượng chậm hơn, tế bào thần kinh cũng trưởng thành chậm hơn. Ngược lại, bằng cách dịch chuyển các tế bào thần kinh của con người về mặt dược lý theo hướng nhanh hơn, các nhà nghiên cứu có thể đẩy nhanh quá trình trưởng thành của chúng. Những phát hiện này đã xuất bản năm Khoa học trong tháng.

Đối với Vanderhaeghen, kết luận của các thí nghiệm của họ rất rõ ràng: “Tốc độ trao đổi chất đang thúc đẩy thời gian phát triển”.

Tuy nhiên, ngay cả khi quá trình trao đổi chất là yếu tố điều hòa ngược dòng của tất cả các quá trình tế bào khác, thì những khác biệt đó phải liên quan đến sự điều hòa di truyền. Có thể ty thể ảnh hưởng đến thời gian biểu hiện của các gen phát triển hoặc những gen liên quan đến bộ máy tạo ra, duy trì và tái chế protein.

Một khả năng, Vanderhaeghen suy đoán, là các chất chuyển hóa từ ty thể rất cần thiết cho quá trình ngưng tụ hoặc mở rộng DNA gấp trong bộ gen để nó có thể được phiên mã để tạo ra protein. Ông gợi ý rằng có thể những chất chuyển hóa đó hạn chế tốc độ phiên mã và thiết lập tốc độ bật và tắt mạng lưới điều hòa gen trên toàn cầu. Tuy nhiên, đó chỉ là một ý tưởng cần được giải nén thử nghiệm.

Ngoài ra còn có câu hỏi về điều gì khiến ty thể hoạt động ngay từ đầu. Diaz Cuadros cho rằng câu trả lời phải nằm ở DNA: “Ở đâu đó trong bộ gen của chúng, phải có sự khác biệt về trình tự giữa chuột và người mã hóa sự khác biệt đó về tốc độ phát triển”.

“Chúng tôi vẫn không biết sự khác biệt đó ở đâu,” cô nói. “Thật không may, chúng tôi vẫn còn rất xa điều đó.”

Việc tìm ra câu trả lời đó có thể mất thời gian và giống như đồng hồ ty thể, tiến bộ khoa học diễn ra theo một nhịp độ riêng.

Đính chính, ngày 18 tháng 2023 năm XNUMX
Trong phần giới thiệu, một câu đã được sửa lại để làm rõ rằng chính tốc độ biểu hiện gen chứ không phải tốc độ trao đổi chất tổng thể mới giúp định hướng nhịp độ phát triển. Bài báo cũng được cập nhật để điều chỉnh những loài nào trong vườn thú tế bào gốc có dao động đồng hồ phân đoạn nhanh nhất và chậm nhất.