胰腺导管腺癌 (PDAC) 被认为是非免疫原性的，试验显示其对 PD1 和 CTLA4 免疫检查点疗法 (ICT) 不耐受。 这部分是由于当时的免疫抑制条件造成的，但这种耐药性背后的机制尚不完全清楚。
在一项新的研究中，研究人员 德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心 发现了一种新型免疫治疗组合，针对 T 细胞和骨髓抑制细胞中的检查点，成功地重新编程了肿瘤免疫微环境 (TIME)，并显着改善了胰腺癌临床前模型的抗肿瘤反应。
科学家们利用小鼠和人类胰腺癌的高维免疫分析，仔细检查了其机制 免疫治疗耐药。 他们还确定了潜在的治疗靶点。
他们发现，阻断许多不同的 TIME 免疫抑制过程可显着提高实验动物的存活率，这表明针对这种高度致命和耐药的潜在治疗方法 癌症.
通讯作者、癌症生物学教授罗纳德·德皮尼奥医学博士说， “这种三联疗法在我们的模型中带来了前所未有的疗效。 普遍的观点是胰腺癌不受 免疫疗法，但这项临床前研究表明，它可能容易受到正确的联合疗法的影响。 此外，人类胰腺癌样本中这些靶标的存在提高了这种治疗组合有一天可以帮助我们的患者的可能性。”
为了研究各种免疫疗法如何影响 TIME，研究人员进行了 单细胞RNA测序 和高维免疫学分析。 他们发现了两种在磨损的 T 细胞中大量表达的特殊免疫检查点蛋白：41BB 和 LAG。
当研究人员测试针对这些检查点的抗体时，他们发现用 41BB 激动剂和 LAG3 拮抗剂治疗的模型比单独使用抗体或其他检查点抑制剂治疗的模型肿瘤进展更慢，抗肿瘤免疫指标水平更高，并且存活率显着更高。 值得注意的是，在这些临床前研究中，抗 PD1 或抗 CTLA-4 疗法缺乏疗效，这与人类数据非常吻合。
研究人员证实了这两个治疗靶点在人体中的存在 胰腺癌 研究人员对样本进行了分析，发现所研究的患者中 81% 和 93% 的 T 细胞分别表达 LAG3 和 41BB。
研究人员还研究了重新编程 TIME 以使肿瘤对免疫疗法更加敏感的尝试，因为这种双重疗法组合并不能完全根除已确定的癌症。 许多骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 表达 CXCR2，这是一种与吸引免疫抑制细胞相关的蛋白质，存在于基线的 TIME 中。 CXCR2 抑制可阻止肿瘤发展并减少 MDSC 迁移； 然而，它没有疗效。 研究人员被鼓励开发一种针对 41BB、LAG3 和 CXCR2 的组合。
这种三重组合使 90% 的临床前模型的肿瘤完全消退并提高了总体生存率。 在更严格的实验室模型中，该模型会产生多个具有更高治疗耐药性的自发肿瘤，该组合在超过 20% 的病例中实现了肿瘤完全消退。
通讯作者 Ronald DePinho，医学博士，癌症生物学教授， 说过, “这些结果令人鼓舞，特别是考虑到胰腺癌缺乏有效的免疫治疗选择。 通过针对阻碍的多种协同机制 免疫反应，我们可以给T细胞一个攻击这些肿瘤的战斗机会。 当然，我们仍然需要看看这种组合如何在临床上转化为安全有效的治疗方案，并且我们邀请其他研究人员在这些结果的基础上进行研究。 我们乐观地认为，胰腺癌以及其他非免疫原性癌症最终可以变得容易受到联合免疫疗法的影响。”
杂志参考：
- Pat Gulhati、Aislyn Schalck、Shan Jiang 等。 靶向 T 细胞检查点 41BB 和 LAG3 以及骨髓细胞 CXCR1/CXCR2 可产生抗肿瘤免疫和胰腺癌的持久反应。 自然癌症，2022; DOI： 10.1038 / s43018-022-00500-Z
