当我叔叔被诊断出患有胶质母细胞瘤时,我知道他已经时日无多了。
脑癌是最致命的一种,它会在大脑中迅速扩散,治疗选择有限。几轮化疗暂时阻止了侵袭性肿瘤。但它们也破坏了他的思想和免疫系统。他坚持了 13 个月——比 平均生存时间 大多数患者在确诊后。
他的故事只是其中之一 数万 仅在美国。尽管花了数十年的时间寻找治疗方法,但胶质母细胞瘤仍然是一个可怕的、无法治愈的敌人。
但希望可能来自内心。本月,两项研究对人体自身的免疫细胞进行了基因改造,以追捕并消灭胶质母细胞瘤脑肿瘤。
使用这些 CAR(嵌合抗原受体)T 细胞的疗法 已经是革命性的 治疗以前无法治疗的血癌,例如白血病。自 2017 年以来,美国食品和药物管理局已批准六种基于 CAR T 的疗法用于治疗多种类型的血癌。他们现在不是最后的手段,而是 进入治疗主流.
但 CAR T 疗法一直难以对抗实体瘤。胶质母细胞瘤是一个更加艰巨的挑战。 癌细胞 与神经元形成连接,重新连接神经网络,逐渐改变大脑的功能,并最终剥夺其认知功能。这也使得几乎不可能在不伤害大脑的情况下通过手术切除肿瘤。
新的临床试验为这种疗法可以减缓疾病带来了一线希望。
一个由马萨诸塞州总医院 Bryan Choi 博士领导的研究发现,单次输注 CAR T 细胞可使三名复发性胶质母细胞瘤患者的肿瘤缩小。 另一个 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员使用了不同的 CAR T 配方,同样缩小了六名参与者的脑肿瘤大小。
尽管很有希望,但这种治疗并不能治愈。六个月后,一些人的肿瘤再次出现。然而,一名男子在那之后仍然没有患癌症。
需要明确的是,这些只是少数参与者的中期结果。 以上皆是 研究 仍在积极招募人员以进一步评估其结果。
但对 Choi 来说,这是将 CAR T 疗法扩展到血癌之外的一步。 “它证明了 CAR T 细胞在实体瘤,尤其是大脑中发挥作用的潜在力量,”他 告诉 自然.
二的力量
癌细胞是狡猾的。我们身体的免疫系统不断地寻找它们,但这些细胞会迅速变异以逃避监视。
T 细胞是密切关注癌症的主要免疫细胞类型之一。在过去的十年里,科学家们通过基因工程为它们提供了人为的推动力。这些基因编辑的 T 细胞用于 CAR T 疗法,可以更好地捕获癌性血细胞。
它通常是这样工作的。
医生分离出一个人的 T 细胞,并在其表面添加额外的蛋白质“钩子”,以帮助它们更好地定位癌细胞。与所有细胞一样,癌细胞的外部散布着许多蛋白质“信标”,其中一些是针对每种癌症的。在 CAR T 疗法中,新的钩子旨在轻松抓住这些蛋白质或抗原。将增强后的细胞重新输回体内后,它们现在可以更有效地寻找并摧毁癌细胞。
虽然该策略对于血癌来说已经改变了游戏规则,但对于实体瘤(例如在乳房、肺或大脑等器官中生长的实体瘤)却步履维艰。一项挑战是找到正确的抗原。与白血病不同,实体瘤通常由多种细胞组成,每种细胞都有不同的抗原指纹。对 T 细胞进行重新编程以仅针对一种抗原通常意味着它们会错过其他癌细胞,从而降低治疗效果。
“GBM(胶质母细胞瘤)和其他实体瘤面临的挑战是肿瘤异质性,这意味着 GBM 肿瘤内的所有细胞并非相同或具有 CAR T 细胞设计攻击的相同抗原,”宾夕法尼亚大学临床试验, 说过 在新闻稿中。 “每个人的 GBM 都是独一无二的,因此对一名患者有效的治疗方法可能对另一名患者无效。”
那么,为什么不给 CAR T 细胞添加一个额外的“钩子”呢?
双打胜利
这两项新研究都使用了双目标方法。
Choi 的团队将注意力集中在一种名为表皮生长因子受体 (EGFR) 的蛋白质上。这种蛋白质对于大脑发育至关重要,但正常和突变形式的胶质母细胞瘤均可导致。问题是这种蛋白质也存在于其他健康组织中,例如皮肤、肺和肠道。作为一种解决方法,该团队添加了一种“接合”蛋白,将 T 细胞束缚在其目标上。
在三名参与者中,直接向大脑进行单次输注在几天内缩小了肿瘤的大小。其效果“戏剧性且迅速” 写 团队。两个人的癌症复发了。但 在一个人一位 72 岁的男子接受了为期六个月的治疗,其脑肿瘤减少了 60% 以上。
Penn Medicine 团队还针对 EGFR。此外,他们的 CAR T 细胞配方抓住了另一种蛋白质,据估计该蛋白质对超过 75% 的胶质母细胞瘤具有标记作用。在直接输注到大脑后的 48 小时内,所有六名参与者的肿瘤都缩小了,其中一些人的效果持续了至少两个月。年龄在 33 岁至 71 岁之间的每个人在开始治疗之前都至少出现过一次肿瘤生长复发的情况。
“我们对这些结果感到振奋,并渴望继续我们的试验,这将使我们更好地了解这种双靶点 CAR T 细胞疗法如何影响更广泛的复发性 GBM [胶质母细胞瘤]患者,”主要研究作者唐纳德·奥罗克博士 说过 在新闻稿中。
该治疗确实有副作用。即使剂量较低,它也会损害神经元,这种并发症必须通过大剂量的其他药物来控制。
与之前注入血液的 CAR T 疗法不同,这两项研究都需要直接注射到大脑中。虽然由于工程细胞与目标直接接触而可能更有效,但脑部手术从来都不是理想的。
两个团队现在都在调整他们的配方,以减少副作用并延长治疗的持续时间。 Penn Medicine 团队还将绘制 CAR T 细胞随时间推移对脑肿瘤的浸润情况。双靶向方法可能会使癌细胞更难对治疗产生耐药性。通过更好地了解这些相互作用,研究人员有可能为胶质母细胞瘤和其他实体瘤构建更好的 CAR T 制剂。
这不是本垒打。但对于致命的脑肿瘤,这些研究带来了一线希望。
图片来源: 国家国际开发署
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