CRISPR 疯狂的第一个十年仅仅触及了其潜力的表面

CRISPR 疯狂的第一个十年仅仅触及了其潜力的表面

时间戳记：25年2023月2日下午11:XNUMX
CRISPR 狂野的第一个十年仅触及其潜在的柏拉图区块链数据智能的表面。 垂直搜索。 人工智能。

十年前，一种鲜为人知的细菌防御机制作为强大的基因组编辑器一举成名。 从那以后的十年里，CRISPR-Cas9 衍生出多个变体，扩展成为一个可以编辑生命遗传密码的综合工具箱。

远离象牙塔的追求，它在研究、医疗保健和农业方面的实际应用来得又快又猛。

你已经看到了头条新闻。 FDA 批准其用于 解决镰状细胞病的潜在基因突变. 一些研究人员 编辑免疫细胞以对抗儿童无法治愈的血癌. 别人拿了 猪到人的器官移植 从梦想到现实，试图缓解供体器​​官短缺的问题。 最近的工作旨在帮助数百万高胆固醇患者——并有可能将基于 CRISPR 的基因疗法带给大众——通过 降低他们患心脏病的几率 一次注射。

但对于因在开发 CRISPR 方面的作用而获得 2020 年诺贝尔奖的詹妮弗·杜德纳 (Jennifer Doudna) 博士而言，我们只是触及了其潜力的皮毛。 Doudna 与研究生 Joy Wang 一起为该技术的下一个十年制定了路线图 在一篇文章中 in 科学.

如果说 2010 年代的重点是建立 CRISPR 工具箱并证明其有效性，那么这十年就是该技术充分发挥其潜力的时候。 作者写道，从基于 CRISPR 的疗法和用于疾病诊断的大规模筛选到设计高产作物和营养食品，该技术“及其潜在影响仍处于早期阶段”。

十年的亮点

我们已经在 CRISPR 的进展上投入了大量的笔墨，但重温过去以预测未来是值得的——并可能在此过程中发现问题。

早期的一个亮点是 CRISPR 具有令人难以置信的快速设计疾病动物模型的能力。 它的原始形式很容易在非常早期的胚胎中剪掉目标基因，将其移植到子宫中可以在一个月内产生转基因小鼠，而以前的方法需要一年。 额外的 CRISPR 版本，例如碱基编辑——将一个遗传字母交换为另一个——和主要编辑——在不切割双链的情况下剪断 DNA——进一步提高了工具包在设计基因改变的类器官方面的灵活性（想想迷你大脑) 和动物。 CRISPR 迅速为我们的一些最具破坏性和最令人困惑的疾病建立了数十个模型，包括各种癌症、阿尔茨海默氏症和杜兴氏肌营养不良症——一种肌肉慢慢消退的退行性疾病。 现在正在进行数十项基于 CRISPR 的试验 在作品中.

CRISPR也加速了基因筛选进入大数据时代。 现在可以同时沉默或激活数千个基因，而不是一次针对一个基因，形成一种罗塞塔石碑，用于将遗传扰动转化为生物变化。 这对于理解遗传相互作用尤其重要，例如我们以前不知道的癌症或衰老中的相互作用，以及获得用于药物开发的新弹药。

但 CRISPR 的最高成就是多重编辑。 就像同时敲击多个钢琴键一样，这种类型的基因工程针对多个特定的 DNA 区域，一次性快速改变基因组的基因构成。

该技术适用于植物和动物。 亿万年来，人们煞费苦心地培育出具有理想特性的作物——无论是颜色、大小、味道、营养还是抗病能力。 CRISPR 可以帮助选择多种性状，甚至可以在一代内驯化新作物。 CRISPR 生成的无角公牛, 营养丰富的西红柿和肌肉发达的农场动物 和鱼 已经是现实。 随着世界人口 8年达到2022亿 和 数百万人遭受饥饿, CRISPRed-crops 可能会提供一条生命线——也就是说，如果人们愿意接受这项技术。

前进之路

我们在哪里何去何从？

对于作者来说，我们需要进一步提高 CRISPR 的有效性并建立信任。 这意味着回归基础以提高工具的编辑准确度和精确度。 在这里，快速进化 Cas 酶（CRISPR 机器的“剪刀”组件）的平台至关重要。

已经取得了成功：一个 Cas 版本， 例如, 作为目标组件的护栏 - sgRNA“猎犬”。 在经典的 CRISPR 中，sgRNA 单独工作，但在这个更新版本中，它在没有 Cas 帮助的情况下难以结合。 这个技巧有助于针对特定的 DNA 位点定制编辑并提高准确性，从而使剪切按预期进行。

类似的策略还可以提高精确度并减少副作用，或者在神经元和其他不再分裂的细胞中插入新基因。 虽然 prime editing 已经成为可能，但它的效率可以 低30倍 比经典的 CRISPR 机制。

“prime editing 在未来十年的一个主要目标是在不影响编辑产品纯度的情况下提高效率——这一结果有可能将 prime editing 变成最通用的精确编辑工具之一，”作者说。

但也许更重要的是交付，这仍然是一个瓶颈，尤其是对于治疗而言。 目前，CRISPR 通常用于体外细胞，这些细胞会被回输——就像 CAR-T 的情况一样——或者在某些情况下，被束缚在病毒载体上或封装在脂肪气泡中并注入体内。 已经取得成功： 在2021, FDA 批准了 第一个基于 CRISPR 的镜头 解决遗传性血液病，转甲状腺素蛋白淀粉样变性。

然而，这两种策略都存在问题：没有多少类型的细胞能够在 CAR-T 治疗中存活下来——当重新引入体内时会死亡——而且针对特定组织和器官的注射疗法仍然大多遥不可及。

这组作者说，未来十年的一个关键进步是将 CRISPR 货物无伤害地穿梭到目标组织中，并在其预定位置释放基因编辑器。 这些步骤中的每一步，虽然在纸面上看似简单，但都提出了一系列挑战，需要生物工程和创新来克服。

作者说，最后，CRISPR 可以与其他技术进步协同作用。 例如，通过利用细胞成像和机器学习，我们可以很快设计出更高效的基因组编辑器。 谢谢 更快、更便宜的 DNA 测序，然后我们可以轻松监控基因编辑的后果。 然后，这些数据可以提供一种反馈机制，通过这种机制在良性循环中设计出更强大的基因组编辑器。

现实世界的影响

作者说，虽然进一步扩展 CRISPR 工具箱已提上日程，但该技术已经足够成熟，可以在其第二个十年影响现实世界。

在不久的将来，我们应该会看到“越来越多的基于 CRISPR 的疗法进入临床试验的后期阶段。” 展望未来，该技术或其变体可以使猪向人体器官的异种移植成为常规，而不是实验性的。 对导致衰老或退化性脑部疾病或心脏病（我们当今的头号杀手）的基因进行大规模筛选，可能会产生基于 CRISPR 的预防性治疗。 这不是一件容易的事：我们既需要了解多方面遗传疾病背后的遗传学知识——也就是说，当多个基因发挥作用时——也需要一种将编辑工具传递到目标的方法。 “但潜在的好处可能会推动这些领域的创新，远远超出今天的可能性，”作者说。

然而，能力越大，责任也越大。 CRISPR 以惊人的速度发展，监管机构和公众仍在努力追赶。 也许最臭名昭著的例子是 CRISPR婴儿，根据全球道德准则进行的实验 推进的 一个为人类生殖细胞编辑划定红线的国际联盟。

同样，转基因生物 (GMO) 仍然是一个有争议的话题。 尽管 CRISPR 比以前的遗传工具精确得多，但是否欢迎消费者决定 新一代人类进化食品——植物和动物。

这些是 需要全球讨论的重要对话 随着 CRISPR 进入第二个十年。 但对作者来说，未来看起来一片光明。

“就像在 CRISPR 基因组编辑出现期间一样，科学好奇心和造福社会的愿望的结合将推动 CRISPR 技术在未来十年的创新，”他们说。 “通过继续探索自然世界，我们将发现无法想象的东西，并将其用于现实世界，造福地球。”

图片来源： 美国国立卫生研究院

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