即使是具有微小基因组的合成生命形式也能进化广达杂志

七年前，研究人员表明他们可以将细胞剥离到最基本的基础，创造出一种具有最小基因组的生命形式，但仍允许其在实验室中生长和分裂。 但在摆脱一半的遗传负荷的同时，这种“最小”细胞也失去了自然生命数十亿年来进化而来的一些坚韧和适应性。 这让生物学家想知道这种减少是否可能是一种单向旅行：在将细胞修剪到只剩下必需品的过程中，是否会导致细胞无法进化，因为即使多一个基因发生变化，它们也无法生存？

现在我们有证据表明，即使是地球上最弱、最简单的自我复制生物体之一也能适应。 印第安纳大学的一个团队在实验室中进行了短短 300 天的进化（相当于人类 40,000 年的世代），极小的细胞恢复了它们所牺牲的所有健康状况 最近报道 在杂志 自然。 研究人员发现，这些细胞对选择压力以及它们所源自的微小细菌都有反应。 加州大学圣地亚哥分校的第二个研究小组在已接受发表的工作中独立得出了类似的结论。

“事实证明，生命，即使是像最小的细胞这样简单、脆弱的生命，也比我们想象的要坚强得多，”说 凯特·阿达玛拉是明尼苏达大学的生物化学家和助理教授，他没有参与这两项研究。 “你可以向它扔石头，它仍然能够生存。” 即使在基因组中，每个基因都有其用途，而且改变似乎是有害的，进化也会适应性地塑造生物体。

“这是一项令人惊叹的成就，”说 罗珊娜·齐亚是密苏里大学的物理学家，他的研究目的是建立一个基于物理的最小细胞模型，但他没有参与这项研究。 她说，这项新工作表明，即使没有任何多余的基因组资源，最小的细胞也可以通过基本基因的随机变化来提高它们的适应性。

新的进化实验开始提供关于最小、最简单的生物体如何进化的见解，以及进化原理如何将所有形式的生命，甚至是实验室开发的基因新颖性结合起来。 “我们越来越多地看到证据表明，这种[最小细胞]是一种有机体，它并不奇怪，也不像地球上的其他生命，”该杂志的作者约翰·格拉斯(John Glass)说。 自然 该研究是加利福尼亚州 J. Craig Venter 研究所 (JCVI) 合成生物学小组的负责人，该小组首次设计了最小细胞。

如果我们“放手”怎么办？

正如 19 世纪和 20 世纪的物理学家使用最简单的原子氢来对物质做出开创性的发现一样，合成生物学家也一直在开发最小的细胞来研究生命的基本原理。 这个目标于 2016 年实现，当时 Glass 和他的同事 产生了最小的细胞，JCVI-syn3.0。 他们模仿了它 支原体，一种寄生在山羊体内的细菌，其基因组非常小。 2010年，该团队设计了JCVI-syn1.0，这是天然细菌细胞的合成版本。 以此为指导，他们列出了已知的必需基因列表，将它们组装到酵母细胞中，然后将新基因组转移到一个密切相关的细菌细胞中，该细菌细胞已清空其原始 DNA。

两年后，在新英格兰的一次会议上， 杰·列侬印第安纳大学伯明顿分校的进化生物学家聆听了来自 克莱德·哈奇森是 JCVI 的名誉教授，他领导的团队设计了最小的细胞。 后来，列侬问他：“当你释放这个有机体时会发生什么？” 也就是说，如果最小的细胞像野生细菌一样受到自然选择压力，会发生什么？

对于列侬作为一名进化生物学家来说，这个问题是显而易见的。 但在他和哈奇森都思考了几分钟后，很明显答案是否定的。

列侬说，最小的细胞“是生命的一种类型——它是一种人造生命，但它仍然是生命”，因为它满足了生命最基本的定义，即能够繁殖和生长的东西。 因此，它应该像大猩猩、青蛙、真菌和所有其他生物一样对进化压力做出反应。 但列侬说，最重要的假设是，精简的基因组可能“削弱这种生物体适应性进化的能力”。

然而，没有人知道到底会发生什么，因为研究人员通常非常小心地阻止最小的细胞进化。 当 JCVI 将细胞样本分发到目前与其合作的大约 70 个实验室中的任何一个时，它们都会以原始状态交付并在 -80 摄氏度下冷冻。 当你把它们取出来时，就像它们来到地球的第一天一样，列侬说：“这些是全新的细胞，从未经历过进化。”

他们相遇后不久，哈奇森让列侬与格拉斯取得联系，格拉斯与列侬位于印第安纳州的实验室分享了他的团队的最小细胞样本。 然后列侬和他当时的研究生罗伊·莫格-赖舍尔开始工作。

测试精简的单元

他们首先进行了一项旨在测量最小细胞突变率的实验。 他们反复将一小部分正在生长的最小细胞群转移到培养皿中，从而使细胞能够自由生长，而不会受到竞争等限制性影响。 他们发现最小细胞的突变速度与工程改造的细胞相当 蕈状支原体 ——这是有记录的细菌突变率中最高的。

这两种生物体中的突变非常相似，但研究人员注意到，最小细胞中的自然突变偏差被夸大了。 在里面 蕈状支原体 在细胞中，突变将遗传密码中的 A 或 T 转换为 G 或 C 的可能性比相反的可能性高出 30 倍。 在最小的单元格中，这种可能性要高出 100 倍。 可能的解释是，在最小化过程中去除的一些基因通常会阻止这种突变。

在第二系列实验中，研究人员没有转移一小群细胞，而是转移了密集的细胞群，历时 300 天、2,000 代。 这使得更多的竞争和自然选择发生，有利于有益的突变和最终出现​​在所有细胞中的遗传变异的出现。

为了测量细胞的适应性，他们每 65 到 130 代计算一次它们的最大生长率。 细胞生长得越快，为下一代产生的子细胞就越多。 为了比较进化和未进化的最小细胞的适应性，研究人员让它们与祖先细菌竞争。 他们测量了实验开始时和 24 小时后细胞的丰度。

他们计算出，最初的最小细胞连同其非必需基因已经失去了 53% 的相对适应性。 列侬说，这种最小化“让细胞生病了”。 然而，到实验结束时，最小的细胞已经进化恢复了所有的适应性。 他们可以与祖先细菌正面交锋。

“这让我大吃一惊，”说 安东尼·韦基亚雷利密歇根大学的微生物学家，没有参与这项研究。 “你可能会认为，如果你只有必需的基因，那么现在你就真的限制了……可以朝积极方向发展的进化程度。”

然而，自然选择的力量是显而易见的：即使是最简单的自主有机体，它也能迅速优化适应性，而这些有机体几乎没有突变的灵活性。 当 Lennon 和 Moger-Reischer 调整生物体的相对适应性时，他们发现最小细胞的进化速度比合成细胞快 39% 蕈状支原体 它们源自的细菌。

恐惧与贪婪的权衡

韦基亚雷利说，这项研究是“令人难以置信的发人深省”的第一步。 如果细胞继续进化，会发生什么是不确定的：它们会重新获得在最小化过程中失去的一些基因或复杂性吗？ 毕竟，最小细胞本身仍然有点神秘。 大约 80 个对其生存至关重要的基因的功能尚不清楚。

这些发现还提出了哪些基因需要留在最小细胞中才能进行自然选择和进化的问题。

自2016年以来，JCVI团队重新添加了一些非必需基因，以帮助最小细胞系更像自然细胞一样生长和分裂。 在此之前，JCVI-syn3.0 正在生长并分裂成奇怪的形状，格拉斯和他的团队正在研究这种现象，看看它们的最小细胞是否像原始细胞那样分裂。

研究人员发现，在实验中自然选择青睐的大多数有益突变都存在于必需基因中。 但一个关键的突变发生在一个名为“非必需基因”的非必需基因中。 ftsZ，它编码调节细胞分裂的蛋白质。 当它突变时 蕈状支原体，细菌体积增大了 80%。 奇怪的是，最小细胞中的相同突变并没有增加其大小。 列侬说，这表明突变如何根据细胞环境发挥不同的功能。

在一个 补充研究，已被接受 iScience 但尚未发表，由 伯恩哈德·帕尔森 加利福尼亚大学圣地亚哥分校报告了对同一最小细胞的变体进行的实验的类似结果。 他们没有找到一个 ftsZ 帕尔森说，他们在进化的最小细胞中发现了突变，但他们确实在其他控制细胞分裂的基因中发现了类似的突变，这强调了有多种方法可以实现生物学结果。

他们没有观察细胞大小，而是检查了哪些基因在进化之前、期间和之后表达。 他们观察到一种“恐惧与贪婪的权衡”，这种趋势在天然细菌中也存在，即进化出有助于其生长的基因突变，而不是产生更多 DNA 修复蛋白来纠正错误的突变。

在这里你可以看到“突变往往反映了改善功能所需的细胞过程，”帕尔森说。

齐亚说，证明最小细胞可以像具有更自然基因组的细胞一样进化很重要，因为它验证了“它在多大程度上代表了一般生命”。 对于许多研究人员来说，最小细胞的全部意义在于作为理解更复杂的自然细胞及其遵循的规则的极其有用的指南。

其他研究也开始探讨最小的细胞如何响应自然压力。 一组报告于 iScience 到 2021 年，最小的细胞可以像细菌一样快速进化出对不同抗生素的耐药性。

了解哪些基因更有可能发生突变并导致有用的适应，有朝一日可以帮助研究人员设计出随着时间的推移在体内发挥更好作用的药物。 为了构建具有截然不同能力的强大合成生命形式，进化生物学家和合成生物学家必须共同努力，“因为无论你对它进行多少设计，它仍然是生物学，并且生物学会进化，”阿达玛拉说。