基因组的 3D 变化如何将鲨鱼变成溜冰鞋 | 广达杂志

被称为鳐鱼的海洋生物沿着海底掠过，摆动着它们翼状的胸鳍来推动自己前进，并激起躲在沙子里的小生物。 它们不寻常的扁平身体结构使它们成为海洋中最奇怪的鱼类之一，而且更奇怪的是，它们是从大约 285 亿年前游弋的流线型、类似鲨鱼的食肉动物进化而来的。 

现在，研究人员发现了溜冰鞋如何进化出其独特的外形：溜冰鞋 DNA 序列的重排改变了其基因组的 3D 结构，并破坏了关键发育基因与控制它们的调控序列之间的古老联系。 这些变化反过来又重新起草了动物的身体计划。 科学家们 报告了他们的发现 in 自然 在四月。

这一发现将溜冰鞋的进化转变归因于指导发育的遗传机制，从而解开了它的谜团。 “化石记录告诉你这种变化发生了，但它究竟是如何发生的呢？” 说 克里斯·雨宫，加州大学默塞德分校的分子遗传学家，他没有参与这项新研究。 “这是一个经典的 evo-devo 问题。”

为揭开溜冰鞋新颖体型的起源，几年前进化基因组学家 何塞·路易斯·戈麦斯-斯卡梅塔 组建了一支由基因组学研究人员和进化发育生物学家组成的多元化国际团队。 之所以需要一个团队，部分原因是第一步是对鳐鱼的基因组进行测序和组装，而编译鳐鱼和鲨鱼等软骨鱼类的基因组非常困难。

“它们真的很难放在一起，因为它们很大——通常比人类基因组还大，”说 梅兰妮·德比亚-蒂博，法国蒙彼利埃大学进化发育遗传学家，未参与该工作。

对于他们的工作，团队选择了小溜冰鞋（猴头菇), 很容易在北美大西洋沿岸采集。 它也可以在实验室中饲养，这使得作为该项目的一部分对动物进行发育和功能实验成为可能。 

通过将小溜冰鞋的基因组与其他脊椎动物的基因组进行比较，研究人员确定溜冰鞋的基因组在序列水平上与其脊椎动物祖先的基因组总体上保持非常相似。 然而，有一些显着的重排会影响基因组的 3D 结构。 在个体的 DNA 中，这种重排可以通过摆脱基因调控而导致疾病。 这一发现让研究人员想知道溜冰鞋的重排是否可能同样破坏了他们身体计划的原始遗传指令。 

打破界限

如果您查看染色体的 DNA 序列，其中的基因似乎与调节这些基因活性的短“增强子”序列相去甚远。 但在实践中，由于细胞核中的 DNA 如何盘绕、折叠和环回自身，它们通常相距不远。

在脊椎动物中，功能相关的基因集及其增强子在三个维度上以物理方式组合在一起，称为拓扑关联域或 TAD。 边界区域有助于确保增强子只作用于同一 TAD 中的基因。

然而，当发生重大的基因组重排时——就像团队在溜冰鞋的 DNA 中看到的那样——边界可能会丢失，基因在染色体上的相对位置可能会发生变化。 结果，“一些增强子可以向错误的基因提供指令，”解释说 达里奥·卢皮亚涅斯，柏林马克斯德尔布吕克中心的进化生物学家，也是该研究的资深作者之一。

溜冰鞋基因组 3D 结构的变化似乎有可能破坏了溜冰鞋从其鲨鱼祖先那里继承的古老基因块，从而影响了基因的功能。 “我们试图研究小溜冰鞋中的一些基因组重排是否真的打破了这些障碍，”说 费迪南·马尔莱塔兹，伦敦大学学院的基因组学家，也是该研究的共同第一作者。

研究人员在这种小溜冰鞋中发现了其他任何脊椎动物都不存在的基因组重排。 然后，他们根据基因组序列将注意力集中在似乎最有可能影响 TAD 完整性的变化上。

这一努力导致他们进行了重排，他们预测这种重排将消除 TAD 的边界，TAD 调节称为平面细胞极性 (PCP) 通路的发育系统。 他们没有预料到：关于 PCP 通路的已知功能，没有任何内容立即表明它会调节鳍的发育。 大多数情况下，它确定了胚胎中细胞的形状和方向。

一个新的遗传邻域

为了测试 TAD 变化对鳍发展的潜在影响， 中村哲也，罗格斯大学的进化发育生物学家，将小鳐鱼胚胎暴露于 PCP 通路抑制剂。 它们鳍的前（前）边缘发生了强烈变化，并没有像往常那样长出来与头部相连。 这表明祖先 TAD 的破坏通过激活身体新部位的 PCP 基因产生了溜冰鞋独特的鳍。

“TAD 的这种重排基本上改变了基因的整个环境，并将新的增强子带入基因附近，”Lupiáñez 说。

但这并不是研究人员发现的唯一相关基因组变化。 他们还在增强子中发现了一个突变，该增强子调节发育重要的某些基因的表达。 HOX 组。 霍克斯 基因指定了所有双侧对称动物的总体身体计划。 其中的一个子集， 霍查 基因簇，通常仅在发育中的鳍的后（后）边缘和四肢中表达，它指定数字的形成。

在小溜冰鞋中， 霍查 基因在鳍的后部和前部均活跃。 Debiais-Thibaud 说，就好像沿着鳍背面的生长区已经沿着前面复制了一样，所以这种动物在鳍的前部形成了一组新的结构，与后部的结构对称。

Nakamura 表明，溜冰鞋的突变增强子导致了这种新的 霍查 表达模式。 他将鳐鱼的增强子与荧光蛋白基因相结合，然后将该基因组合插入斑马鱼胚胎中。 鱼的胸鳍异常生长，前后缘均出现荧光，说明鳎鱼的增强器在驱动 霍查 鳍的两个部分都有表达。 当中村用鲨鱼的增强剂重复实验时，鳍的生长没有受到影响，荧光仅限于后部。

“所以现在我们认为基因突变专门发生在滑冰增强剂中，这可以驱动独特的 HOX 溜冰鞋鳍中的基因表达，”Nakamura 说。

为新的生活方式而塑造

在研究人员重建的冰鞋进化图景中，在冰鞋谱系与鲨鱼分道扬镳后的某个时刻，他们在增强子中获得了突变，使它们成为 霍查 在胸鳍的前部和后部都活跃的基因。 在沿着鳍的前部生长的新组织中，基因组重排导致 PCP 通路被不同 TAD 中的增强子激活，这具有使鳍向前延伸并与动物头部融合的进一步作用。

“通过形成翼状结构，[溜冰鞋] 现在能够栖息在一个完全不同的生态位，即海底，”雨宫解释道。

黄貂鱼、蝠鲼和其他鳐鱼与鳐鱼密切相关（它们都被归类为“batoid”鱼类），它们类似的煎饼形状可能是由于相同的基因组重排。 然而，鳐鱼也以基本上允许它们在水中飞行的方式修改了它们的翼状鳍。 雨宫说：“鳐鱼的鳍有这些起伏，并停留在底部，但蝠鲼可以浮出水面，并有一种完全不同的运动方式。”

Marlétaz 说，虽然进化发育生物学家此前推测基因组 3D 结构的这些变化可能是可能的，但这可能是第一批明确将它们与体型的相当大的变化联系起来的论文之一。

Lupiáñez 还认为，这些发现的意义远远超出了对溜冰鞋的理解。 “这是一种思考进化的全新方式，”他说。 结构重排“会导致基因在不该出现的地方被激活。” 他补充说：“这可能是一种疾病机制，但它也可以作为进化的驱动力。”