大脑如何保护自己免受血液传播的威胁| 广达杂志

喝足够多的啤酒可能会让你从吧台凳上摔下来，或者向完全陌生的人大声背诵 2000 年代初即兴音乐节的歌词，因为酒精可以突破人体最强大的防御之一。 如果您曾因服用抗过敏药物而喝醉、兴奋或昏昏欲睡，您就会经历过当某些分子击败血脑屏障的防御系统并进入大脑时会发生什么。

该屏障嵌入在大脑中蜿蜒数百英里的毛细血管壁中，阻止血液中的大多数分子到达敏感神经元。 就像头骨保护大脑免受外部物理威胁一样，血脑屏障也保护大脑免受化学和病原体的威胁。

虽然这是进化的一个了不起的壮举，但这个障碍对于药物开发人员来说非常麻烦，他们花了几十年的时间试图有选择地克服它，以向大脑提供治疗药物。 生物医学研究人员希望更好地了解这一屏障，因为它的失败似乎是某些疾病的关键，而且操纵该屏障可以帮助改善某些疾病的治疗。

“过去十年我们学到了很多东西，”说 伊丽莎白·瑞亚华盛顿大学医学记忆和大脑健康中心的研究生物学家。 但“我们在底物和治疗方法方面肯定仍然面临挑战。”

保护，但不是堡垒

与身体的其他部分一样，大脑需要循环血液来提供必需的营养物质和氧气并带走废物。 但血液化学物质不断波动，脑组织对其化学环境极其敏感。 神经元依靠精确释放的离子进行通信——如果离子可以自由地从血液中流出，那么这种精确性就会丧失。 其他类型的生物活性分子也会刺激脆弱的神经元，干扰思想、记忆和行为。

“它确实是为了控制大脑正常功能的环境，”说 理查德·丹尼曼，加州大学圣地亚哥分校药理学副教授。

因此，血脑屏障提供了保护，但它不是像堡垒周围的墙壁那样的离散结构。 相反，该术语指的是大脑中的血管以及紧密包裹在这些血管周围的邻近脑细胞的独特特性。

人体的大部分毛细血管在分子水平上都是“渗漏的”，以允许营养物质和其他物质自由流动。 它们的渗透性对于肾脏和肝脏等器官的功能至关重要。

但大脑的血管是按照更高、泄漏更少的标准建造的。 构成毛细血管壁的内皮细胞通过称为紧密连接的结构紧密地固定在一起。 细细的平行蛋白质链将细胞粘在一起，就像“穿过砖块的电线”一样，说 伊丽莎·科诺法古哥伦比亚大学生物医学工程和放射学教授。 有几种分子可以通过，但数量很少。 而且它们大多非常小并且是水溶性的。

但大脑还需要许多其他分子，例如葡萄糖和胰岛素，它们无法挤压在紧密连接之间。 因此，屏障上还排列着泵和受体，就像精英俱乐部的保镖一样，只允许某些分子进入，并迅速驱逐大多数入侵者。 毛细血管壁本身之外是支持细胞层，包括周细胞和星形胶质细胞，它们也有助于维持屏障并调整其渗透性。

然而，尽管有这么多层保护，一些不需要的物质确实能可靠地进入大脑。 乙醇是酒精饮料的主要成分，可以简单地通过细胞膜扩散。 有些分子看起来太像所需的分子而被排除在外。 如果您想知道为什么治疗过敏的非处方抗组胺药会让您昏昏欲睡，那是因为它们会穿过屏障并到达您的神经元。 （较新的非昏昏欲睡的抗组胺药不会穿透屏障，仅作用于血液中的免疫细胞。）

丹曼说，血脑屏障“可以提供大脑所需的东西”。 但并非大脑的每个部分都需要相同的分子，因此每个地方的屏障并不相同。 例如，嗅球中的屏障与海马中的屏障的作用不同，并且具有不同的蛋白质组成，瑞亚说。

事实上，大脑的某些部分根本没有传统的血脑屏障。 脉络丛是大脑大空腔中产生脑脊液 (CSF) 的组织，血管壁的渗漏程度要高得多。 之所以如此，是因为脉络丛的“血液-脑脊液”屏障每天需要向大脑分泌半升脑脊液，而这种输出需要血液中大量的水、离子和营养物质。

丹曼说，尽管这种保护功能并不完美，但它是如此普遍有用，以至于每个具有复杂神经系统的生物体都具有类似于血脑屏障的东西。

即使是苍蝇和其他没有血管的昆虫也有血管。 它们相当于血液，只是在外骨骼内的器官中流动，但相当于大脑，却被保护性神经胶质细胞包裹着。

“臭氧层”

当屏障被打破时，就会给大脑带来一波麻烦。 血脑屏障“就像地球的臭氧层”， 贝里斯拉夫·兹洛科维奇南加州大学凯克医学院生理学和神经科学系主任。 正如在薄薄的大气层中打开一个洞会导致有害辐射淹没地球一样，打开血脑屏障也会导致有害分子淹没大脑。

许多小组正在研究屏障在疾病或受伤期间如何变化。 例如，血脑屏障的破坏是阿尔茨海默病的一个标志。 该杂志最近的一项研究 “自然神经科学” 绘制出了阿尔茨海默病患者大脑中血脑屏障细胞内基因表达的显着变化。 在多发性硬化症中，血脑屏障崩溃，导致大脑中免疫系统细胞溢出，然后攻击神经元周围的保护性绝缘层。 创伤性脑损伤和中风也可能打开屏障并造成潜在的不可逆转的损害。

然而，选择性地打开或关闭血脑屏障可能是有益的。 许多潜在有用的药物无法突破这一障碍。 部分原因是血脑屏障研究的许多进展受到技术限制的阻碍，其中许多限制已被新技术克服，他说 玛丽亚·莱蒂宁，波士顿儿童医院儿科病理学研究主席。 “我认为对于该领域来说，这是一个非常激动人心的时刻。”

近年来，许多研究小组都将注意力集中在“特洛伊木马”方法上，即药物通过保留可以自然穿过屏障的分子而进入大脑。 其他工作着眼于使用定向超声波打开部分屏障并输送药物来治疗帕金森病和其他疾病。 在最近的一项研究中 科学进展例如，研究人员通过超声波打开血脑屏障，成功地将荧光蛋白递送到猕猴的大脑中。 他们现在正在努力将这种方法应用于提供可以对抗帕金森病的基因治疗药物。

莱赫蒂宁说，血脑屏障曾经被认为是一堵静态的、不变的墙，现在科学家们认为它是动态的、“有生命的”。 它可能“在神经系统的不同部分以不同的方式生长和发育”。 当我们处于深度快速眼动睡眠或运动时，它会暂时自然地打开。 它会随着激素和药物的接触而发生变化，关闭旧的进入途径或开辟新的途径。 雷亚说，当某些分子与屏障结合时，细胞有时会向大脑发出信号，告诉大脑如何行动，而不让分子通过。

因此，血脑屏障不是中世纪堡垒周围的石头城墙，而是像一堵神奇的墙，门在其中出现和消失，窗户变大和变小。 有些部分会崩溃，有些部分会被重建——而且它在不断变化。

雷亚说，血脑屏障“从来都不是静态的”。 “需要克服的不仅仅是这堵墙。”

编者注：Maria Lehtinen 是西蒙斯基金会自闭症研究计划 (SFARI) 的研究员，理查德·丹曼 (Richard Daneman) 此前曾获得西蒙斯基金会的资助。 西蒙斯基金会还资助 广达 作为编辑独立的杂志。 资助决定对我们的报道没有影响。