长期以来，我们对人类大脑内部运作的理解一直受到观察人类神经元发育、连接和相互作用的实际和伦理困难的阻碍。 今天，在 一项新的研究 发表于 自然，斯坦福大学的神经科学家由 塞尔吉乌·帕斯卡 报告称，他们找到了一种研究人类神经元的新方法——将人类大脑样组织移植到只有几天大的老鼠体内，那时它们的大脑还没有完全形成。 研究人员表明，人类神经元和其他脑细胞可以生长并整合到大鼠的大脑中，成为处理感觉和控制行为方面的功能性神经回路的一部分。
使用这种技术，科学家们应该能够为广泛的神经发育障碍创造新的生活模型，至少包括某些形式的自闭症谱系障碍。 这些模型对于神经科学实验室研究与当前的动物模型一样实用，但会更好地替代人类疾病，因为它们将由功能性神经回路中的真实人类细胞组成。 它们可能是现代神经科学工具的理想目标，这些工具侵入性太强而无法在真实的人类大脑中使用。
“这种方法是该领域向前迈出的一步，并提供了一种了解神经元功能障碍的新方法,“说 玛德琳兰开斯特，英国剑桥 MRC 分子生物学实验室的神经科学家，他没有参与这项工作。
这项工作还标志着神经类器官的使用开启了令人兴奋的新篇章。 大约 15 年前，生物学家发现人类干细胞可以自我组织并长成小球体，其中包含不同类型的细胞，类似于脑组织。 这些类器官打开了了解脑细胞活动的新窗口，但这种观点有其局限性。 虽然培养皿中的神经元可以相互连接并进行电通信，但它们不能形成真正的功能电路，也不能在其自然栖息地——大脑中获得健康神经元的充分生长和计算能力。
开拓工作 多个研究小组多年前证明，人类大脑类器官可以插入成年大鼠的大脑并存活下来。 但这项新研究首次表明，新生大鼠的新兴大脑将接受人类神经元并使其成熟，同时还将它们整合到能够驱动大鼠行为的局部回路中。
帕斯卡指出，鉴于这两个物种的神经系统发育的方式和时间存在巨大差异，“有一千个理由相信这是行不通的”。 然而它确实奏效了，人类细胞找到了建立重要联系所需的线索。
“这是一项非常需要和优雅的研究，它引导该领域朝着正确的方向寻找方法来提高人脑类器官的生理相关性，以模拟人脑发育的后期阶段，”说 乔治亚·夸德拉托，南加州大学的神经科学家。
了解神经元中出错并导致脑部疾病的细胞和分子过程一直是 Paşca 的动机。 [编者注：见 随行采访 与 Paşca 谈论他的生活、职业和工作动机。] 因为许多精神和神经系统疾病在发育过程中扎根于大脑——即使症状可能要到几年后才会出现——观察神经元如何发育似乎是填补我们理解空白的最佳方式。 这就是为什么 Paşca 的目标是从 13 年前开始在培养皿中研究神经元以来，将人脑类器官移植到新生大鼠体内。
在这项新工作中——这也是由帕斯卡在斯坦福大学的同事领导的 费利西蒂·戈尔, 凯文凯利 和 Omer Revah（现在在耶路撒冷希伯来大学）——该团队在幼鼠的大脑回路完全建立之前，将皮质人脑类器官插入到幼鼠的体感皮层中。 这使人类神经元有机会从处理传入感觉信息的关键区域接收远程连接。 然后研究人员等着看这种类器官是否会与老鼠正在发育的其他大脑一起生长。
Paşca 说：“我们发现，如果我们在早期阶段放入类器官……它会在四五个月的时间内长到比最初大 XNUMX 倍。” 这转化为一个类似人类的脑组织区域，覆盖了老鼠大脑半球的三分之一。
但是，即使人类神经元在它们被手术放置的皮质区域中保持在一起，研究人员也证明它们成为了深入大鼠大脑的神经回路的活跃部分。 大多数移植的人类神经元开始对老鼠胡须的触觉做出反应：当一股空气吹向胡须时，人类神经元变得更加活跃。
更令人惊讶的是，神经信号的流动也可能朝另一个方向运行并影响行为。 当人类神经元被蓝光刺激（通过一种称为光遗传学的技术）时，它会触发大鼠的条件行为，使它们通过更频繁地舔水瓶来寻求奖励。
“这意味着我们实际上已经将人体细胞整合到了电路中，”Paşca 说。 “这并没有改变电路。 ……只是人类细胞现在是其中的一部分。”
移植的细胞在新环境中并不能完美地模拟人类脑组织。 例如，它们并没有将自己组织成与人类皮层相同的多层结构。 （它们也没有跟随周围大鼠神经元的引导，形成大鼠躯体感觉皮层特征的桶状柱。）但是单个移植的神经元确实保留了许多正常的人类电学和结构特性。
这些细胞利用了大脑内部的一个主要好处：它们成功地与大鼠大脑的血管系统连接起来，使血管能够渗透到组织中以输送氧气和激素。 Paşca解释说，缺乏血液供应被认为是为什么在培养皿中生长的人类神经元通常无法完全成熟的主要原因，以及缺乏可能需要塑造发育的神经信号输入。 当他的团队将移植的人类神经元与生活在培养皿中的神经元进行比较时，他们发现移植的神经元大了六倍，其大小和电活动曲线更接近于来自天然人类脑组织的神经元。
“体内环境有一些东西——它们在大脑中接收到的营养物质和电信号——将人类细胞带到另一个成熟水平，”Paşca 说。
由于人类神经元在大鼠大脑中的成熟程度如此之高，Paşca 和他的同事们可以看到来自患有称为蒂莫西综合征的遗传疾病的人的大脑类器官发育的异常差异，这种疾病通常会导致自闭症和癫痫症。 在大鼠大脑中，移植的携带蒂莫西综合征基因的人类神经元生长出异常的树突状分支，这些分支产生了不寻常的连接。 至关重要的是，这些非典型发展中的一些只能在大鼠皮层内生长的人类神经元中看到，而不是在培养皿中的类器官神经元中看到。
Paşca 强调，到目前为止，这些影响大脑功能并导致神经和精神疾病的成熟神经元的细微变化在很大程度上对我们来说是隐藏的。
“结果非常令人兴奋，”说 贝内特·诺维奇，加州大学洛杉矶分校的神经科学家和干细胞生物学家。 他指出，对于许多类型的神经学研究和药物测试，神经组织的体外研究仍将更快、更实用，但新论文“说明了如何揭示人类神经元的成熟特征……仍然最好在体内环境中实现。”
Paşca 希望能够研究大鼠体内成熟的人类神经元，最终将使精神疾病和神经系统疾病的治疗更加接近。 该领域的其他人也充满希望。 “如果这种类器官移植策略能够真正模仿疾病特征，这真的可以加速我们的治愈之路，”说 乔尔·布兰查德，西奈山伊坎医学院的神经科学家。
新工作的性质可能会引发有关老鼠福利和伦理待遇的问题。 出于这个原因，Paşca 和他的同事从一开始就与伦理学家进行了积极的讨论。 与所有涉及动物的实验一样，法律要求实验室技术人员对大鼠进行广泛监控，并有权随时停止实验。 但在一系列行为和认知测试中，移植了人脑类器官的大鼠没有发现差异。
仁秀贤哈佛医学院生物伦理学中心的生物伦理学家说，他对目前的实验没有任何伦理问题。 Paşca 的团队遵循国际干细胞研究协会制定的所有指导方针，这些指导方针管理人类大脑类器官的研究以及将人类细胞转移到动物体内。 “对我来说，问题是真正的理解：你从那里去哪里？” 他说。
Hyun 更关心其他研究团队，这些团队现在可能对将人脑类器官移植到与我们更相似的物种（例如非人类灵长类动物）中感兴趣。 “你必须在监督层面进行非常激烈的对话，说明为什么你有理由去做更复杂的事情，”Hyun 说。
Paşca 说他和他的同事对这种突破边界的实验不感兴趣。 他还认为，种植和维持用于移植的类器官的困难将抑制大多数可能鲁莽的研究。 “很少有地方具备这样做所需的基础设施和专业知识，”他说。
更直接和实际的科学挑战在于改进移植到大鼠体内的人脑类器官。 毫无疑问，还有很长的路要走。 人类大脑样组织目前缺少许多神经元以外的重要脑细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，以及参与抑制其他神经元活动的神经元。 Paşca 的团队目前正在进行移植“组装体”的实验——一组代表不同大脑区域的类器官，这些区域的细胞相互迁移并相互作用。
大鼠大脑中人类神经元的发现在多大程度上适用于自然人脑可能存在限制。 由于基因突变，这些移植研究中使用的大鼠出生时免疫系统有缺陷。 这使得它们非常适合移植，因为它们的免疫系统不太可能排斥植入的人体细胞。 但这也意味着对阿尔茨海默氏症等已知具有免疫成分的神经退行性疾病的研究可能会更加困难。 而且无论移植的人脑类器官变得多么逼真，只要它们在大鼠大脑中，它们就会暴露在大鼠血液中，其营养和激素的独特特征，而不是人类血液。 因此，神经科学家可能正在研究与人类头骨内的现实有些差距的系统。
但对于 Paşca 来说，这个新系统提供了一个机会，让我们比以往任何时候都更接近关于改变的神经生物学过程如何导致神经和精神疾病的基本事实。 将类器官移植到新生大鼠体内最终提供了一种利用现代神经科学工具的全部力量来研究人类神经元和电路发育的方法。
Paşca 说：“困难的问题，例如理解人类特有的精神疾病，将需要大胆的方法。”
