“活体药物”CAR T 正在应对人类最严重的医疗灾难

如果你问癌症研究人员，这十年来最突破性的治疗方法是什么，他们会告诉你 CAR T 占据了桂冠。

该疗法对人自身的免疫细胞进行基因改造，将它们变成追捕癌性血细胞的超级士兵。 多种CAR T疗法以惊人的速度 被批准 FDA 批准用于治疗以前无法治疗的血癌。 迄今为止，已有超过 15,000 名患者接受了该疗法的治疗。

对于宾夕法尼亚大学这项技术的先驱 Carl June 博士来说，我们仅仅触及了 CAR T 潜力的冰山一角。

在一个 透视 文章发表于 自然 本周，June 和同事们制定了前进的道路。

从根本上说，CAR T 疗法利用了一种称为 T 细胞的免疫细胞的天然“杀手本能”，并将其引导至特定目标，例如血癌细胞。 但通过仔细的重新设计，CAR T 疗法可以通过基因工程来解决人类最突出的医学敌人： 自身免疫性疾病、哮喘和 心肌肉日益僵硬引起的肝脏和肾脏疾病。

更有趣的是，CAR T 可能有助于清除衰老的“僵尸”细胞，这些细胞与年龄相关的疾病有关，或者 对抗艾滋病毒 以及其他病毒性传染病。

“我们才刚刚开始认识到这种活性药物的全部潜力，” 说过 作者。

CAR T又是什么？

CAR T 代表“嵌合抗原受体 T 疗法”。 我喜欢把它想象成一个带有即插即用部件的土豆头先生。

核心“土豆”是免疫 T 细胞，这是一个通常检查我们身体以寻找并消灭癌症或感染等入侵者的细胞家族。 添加到这个 CAR“部件”中：基因工程蛋白质“钩子”，可以抓住患病细胞上的特定蛋白质。

CAR T 最初是为了对抗艾滋病毒而开发的，但效果不佳，但因其在治疗血癌方面的功效而受到关注。 通常情况是这样的：从抽血中分离出患者的 T 细胞，并在实验室中用 CAR 蛋白构建体进行基因增强。 在被输回体内后，超级士兵逃避了肿瘤细胞的防御，单个工程细胞杀死了数百甚至数千个癌症敌人。

作者说，CAR T 确实是“治疗的新支柱”。 T 细胞参与其他疾病，这种疗法还能发挥更多作用吗？

扎实的奋斗

将 CAR T 扩展到血癌以外的第一步是针对实体癌——例如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌和其他癌症。 作者表示，遗憾的是，到目前为止，多项临床试验的结果“基本上令人失望”。

但从这些失败中，我们学到了很多东西。 与血癌不同，实体瘤会在局部建立一个生物“堡垒”，并释放出化学物质来阻止 T 细胞并抑制其破坏性活动。 帮助他们取得突破的一个想法是将 CAR T 细胞直接注射到肿瘤中。 另一种是使用 CRISPR 装备 CAR T 细胞 具有逃避这些防御的基因图谱（添加或删除某些基因）。

不幸的是，其他障碍仍然存在。 实体瘤通常由细胞混合物组成，每个细胞都有其独特的表面蛋白指纹。 这使得单一 CAR T 设计很难捕获所有癌细胞。 一些称为抗原的蛋白质靶点也分布在健康细胞的外部，造成附带损害。

然后就有可能引发一场免疫飓风。 在这里，CAR T 细胞在体内迅速扩张，以对抗其癌症靶标，但反过来又会促使人体的免疫系统进入危机模式，这种情况称为“细胞因子释放综合征”。 最终结果可能是毁灭性的，包括发烧、血压迅速下降，甚至多器官衰竭。

与任何其他药物一样，剂量是关键。 避免免疫过度驱动的一种潜在方法是给予 T 细胞限时的增强。 一种解决方法是使用 mRNA——基因的“翻译者”，而不是将 CAR 直接添加到细胞的遗传密码中，从而将它们永久地转化为 CAR T 超级士兵。 最终结果是相似的，细胞适合利用其新的 CAR 蛋白发挥作用。 但与基因插入不同的是，mRNA 是暂时的，这意味着 CAR T 细胞可以摆脱其超级士兵的角色，恢复到其通常的 T 细胞身份，从而使免疫系统平静下来。

扩展的宇宙

实体癌症很难破解，但好消息是它们对其他疾病不存在防御作用。 例如，自身免疫性疾病、糖尿病、心肌僵硬或僵尸细胞通常没有保护堡垒，这意味着 CAR T 更容易进入并保留其杀伤活性。 与因突变能力而臭名昭著的癌症不同，这些疾病通常具有稳定的遗传特征，因此 CAR 可以保持其功效。

到目前为止，CAR T 除癌症之外最有前景的用途是治疗自身免疫性疾病。

早在2022一项针对系统性红斑狼疮 (SLE)（一种危及生命的自身免疫性疾病）患者的小型临床试验发现，CAR T 细胞在患者体内迅速扩增并缓解症状。

SLE 是最常见的狼疮类型。 在这里，身体的免疫系统对其自身组织发动战争。 罪魁祸首是另一种类型的免疫细胞，称为 B 细胞，它通常会产生抗体来抵抗感染。 在自身免疫性疾病中，B 细胞将健康组织（心脏、肺、肾）误认为是敌人，将其标记为消除目标。

在接受 CAR T 治疗后，试验中的 XNUMX 个人都不再依赖日常免疫抑制药物。 令人惊讶的是，他们的 B 细胞在几个月后恢复了，但没有任何症状或器官受损。

在另一 概念验证，一个团队使用 CAR T 治疗一名患有抗合成酶综合症的患者，这是一种破坏肺部和肌肉并导致关节炎的自身免疫性疾病。 三个月后，患者的肌肉有所改善，肺部炎症也减轻了。

科学家们 现在正在尝试 严重哮喘小鼠模型中的 CAR T 细胞可以保护患者免受治疗后持续很长时间的严重哮喘发作。 其他努力还包括治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和多发性硬化症，这些疾病会影响神经周围的保护鞘。

尽管前景广阔，但目前的 CAR T 配置无法区分健康或患病的 B 细胞。 多项努力正在优化 CAR“钩子”，以专门针对有害的钩子。 一项研究 在治疗血友病（一种出血性疾病）的小鼠中发现，新的设计不会影响健康的 B 细胞。 临床试验 测试设计正在进行中。

狂野西部

这就是 CAR T 真正实验性的地方。

以心脏纤维化（心肌僵硬）为例，这种情况可能在受伤、慢性疾病或衰老过程中发生，并最终导致心力衰竭。 治疗选择很少。

在概念验证中， 一项研究 去年发现，使用 mRNA 直接对小鼠体内的 T 细胞进行重新编程，单次注射后可逆转小鼠心脏中的疤痕组织。 纤维化不仅发生在心脏上。 肝脏、肾脏、肺和肌肉也出现类似的僵硬现象，这使得它们成为 CAR T 疗法的理想靶点。

作者说：“由于缺乏直接针对纤维化的疗法，CAR T 细胞可能提供一种有效且有选择性的治疗此类疾病的方法。”

但 CAR T 疗法最大胆的用途也许是摧毁衰老的“僵尸”细胞。 尽管还活着，这些细胞并没有履行其正常职责，而是向周围环境释放出大量有毒分子。 很多 证据 节目 通过化学或基因工程去除这些细胞可以延长健康寿命，但效果各异。

这就是 CAR T 可以提供帮助的地方。 衰老细胞具有特定的抗原，使其成为治疗的完美靶标。 一项研究 对患有肺癌和肝病的小鼠进行治疗的研究发现，去除僵尸细胞可以延长寿命。

结论？ CAR T 细胞正在迅速扩展到肿瘤学之外。 障碍仍然存在：这种疗法非常昂贵，并且有引发免疫风暴的潜在危险。 我们还不知道这些细胞在体内运行时是否会损害或恢复健康组织。

但对于作者来说，我们正在进入变革性治疗的下一章。 “理论应用广泛，平台强大……我们才刚刚开始认识到这种活性药物的全部潜力。”

图片来源：  拉布登 / Shutterstock.com

• SEO 支持的内容和 PR 分发。 今天得到放大。
• PlatoData.Network 垂直生成人工智能。 赋予自己力量。 访问这里。
• 柏拉图爱流。 Web3 智能。 知识放大。 访问这里。
• 柏拉图ESG。 汽车/电动汽车， 碳， 清洁科技, 能源， 环境， 太阳能， 废物管理。 访问这里。
• 块偏移量。 现代化环境抵消所有权。 访问这里。
• Sumber: https://singularityhub.com/2023/07/28/the-living-drug-car-t-is-evolving-beyond-just-treating-cancer/