哈佛大学研究人员表示,当传统磁共振成像(MRI)未显示结构变化时,“活体造影剂”可以帮助诊断轻度创伤性脑损伤(TBI) 工程与应用科学学院.
研究人员将钆(一种标准 MRI 造影剂)装入附着在免疫细胞上的水凝胶微贴片中,并在临床前研究中对患有轻度 TBI 的猪的炎症进行了可视化。最终,他们预计该技术将增加诊断出的轻度 TBI 病例数量并改善患者护理。
“如果有人跌倒或头部受到轻微撞击,大脑结构可能不会发生可检测到的变化,但大脑可能仍然遭受重大损伤,这种损伤会随着时间的推移而显现出来。疑似 TBI 患者被告知看起来不错,但[稍后]却发现出现了不良反应,”说 萨米尔·米特拉戈特里,他的实验室进行了这项研究。 “这就是我们的动机——我们能否开发一种更灵敏的方法来检测轻度 TBI?”该技术的开发由该校研究生 Lily Li-Wen Wang 领导。 米特拉戈特里实验室。 MRI 专业知识由以下人员提供 丽贝卡·曼尼克斯 来自波士顿儿童医院和她的团队。
搭上免疫系统专业食客的便车
由于免疫系统知道大脑已经受伤,即使是“轻微”创伤,研究人员寻找一种可用于检测免疫细胞的造影剂。它们以巨噬细胞为目标,这种白细胞数量丰富、可移动,除了在免疫系统中发挥其他功能外,还被招募到炎症部位并吞噬微生物。
“巨噬细胞因吃掉任何与它们结合的东西而臭名昭著——它们是专业的食者,”米特拉戈特里解释道。 “我们在巨噬细胞上贴了标签,这样巨噬细胞就可以在 MRI 上看到。”
研究人员将这项技术称为巨噬细胞粘附 Gd(III) 负载各向异性微贴片 (M-GLAM)。顾名思义,M-GLAM 附着在巨噬细胞上,并搭便车进入受伤的大脑。由于 GLAM 带有钆标记,研究人员可以使用 MRI 来查看巨噬细胞在大脑中出现的位置。
“巨噬细胞会定位大脑中炎症所在的位置,因此你可以看到炎症的位置。不过,主要目的是查看是否存在炎症;第二个问题是在哪里,因为大多数时候在轻度 TBI 的情况下,甚至第一个问题也没有得到回答,”Mitragotri 说。
研究人员通过向小鼠和猪注射 GLAM 来测试造影剂,剂量为每个巨噬细胞一种或多种 GLAM。与商用钆造影剂 Gadavist 不同,M-GLAM 不会引起不良反应或毒性,并在被肝脏和肾脏清除之前在动物体内持续存在超过 24 小时。在猪脑损伤模型中,他们在脉络丛中观察到了 M-GLAM,脉络丛是大脑的一个区域,有助于通过血脑脊液屏障招募免疫细胞。 Gadavist 能迅速从体内清除,并且不会局限于大脑炎症部位。
GLAM 中的钆离子浓度足够高,因此在动物研究中,研究人员能够使用比 Gadavist 低 500 至 1000 倍的钆剂量。他们承认 M-GLAM 应该在更多动物中进行测试,并且 M-GLAM 可以迁移到与轻度 TBI 无关的炎症部位。
准备和表征 GLAM
钆在与水接触时用作 MRI 造影剂(T1 MRI 信号需要水质子 - Gd(III) 相互作用)。因此,与大多数用于生物医学应用的聚合物(疏水且无孔)不同,GLAM 是多孔且亲水的——一种盘状水凝胶,当巨噬细胞试图吞噬水凝胶中的透明质酸时,它会与巨噬细胞结合。
巨噬细胞在这一努力中失败了,因为 GLAM 是盘状的(研究人员在另一项研究过程中发现巨噬细胞不能吃盘状和其他各向异性颗粒)。最终,GLAM 与巨噬细胞结合,而不影响巨噬细胞迁移或其他功能。
手持设备使用人眼安全的视网膜光谱来诊断脑损伤
“[制造 GLAM] 的实际过程非常复杂,”Mitragotri 说。 “我们的团队花了几年的时间努力工作,才把准备方法全部磨出来。”目前的制造方案包括混合改性钆和透明质酸,将液体倒入带有孔的晶圆中,然后旋转晶圆以均匀地填充模具。用紫外光照射旋转模具可交联聚合物链并形成固体 GLAM。
未来的工作包括对大脑中 M-GLAM 进行详细的动力学和剂量反应研究,并推进人类技术的发展,其应用包括诊断甚至可能治疗轻度 TBI、癌症和自身免疫性疾病。
这项研究发表在 科学转化医学.
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