有两个爸爸的老鼠是由雄性皮肤细胞制成的卵子出生的

有两个爸爸的老鼠是由雄性皮肤细胞制成的卵子出生的

时间戳记：28年2023月10日上午00:XNUMX
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七只老鼠刚刚加入了同性父母所生后代的万神殿——并打开了单亲所生后代的大门。

在发表的一项研究 自然，研究人员描述了他们如何从雄性老鼠的尾巴上刮下皮肤细胞，并用它们来制造功能性卵细胞。 当用精子受精并移植到代孕妈妈体内时，胚胎产生了健康的幼崽，这些幼崽长大并有了自己的孩子。

这项研究是长达十年的重写生殖尝试中的最新成果。 卵子遇见精子仍然是教条。 重要的是这两部分是如何生成的。 得益于 iPSC（诱导多能干细胞）技术，科学家们已经能够绕过自然界， 工程功能鸡蛋, 重建人工卵巢, 并产生健康的 来自两个母亲的老鼠. 然而，没有人能够破解两个父亲生下健康后代的秘诀。

进入九州大学的 Katsuhiko Hayashi 博士，他领导了一个雄心勃勃的目标，即在体外设计配子——精子和卵子。 他的解决方案来自一个聪明的黑客。 当在培养皿中生长时，iPSC 细胞往往会丢失其 DNA 束，称为染色体。 通常，这是一个非常令人头疼的问题，因为它破坏了细胞的遗传完整性。

Hayashi 意识到他可以劫持这个机制。 选择脱落 Y 染色体的细胞，该团队培养这些细胞，直到它们完全发育成成熟的卵细胞。 这些细胞最初是雄性皮肤细胞，在与正常精子受精后最终发育成正常小鼠。

“Murakami 及其同事的协议开辟了生殖生物学和生育研究的新途径，” 说过 博士。 加州大学旧金山分校 (UCSF) 的 Jonathan Bayerl 和 Diana Laird 没有参与这项研究。

该策略是否适用于人类还有待观察。 小鼠的成功率非常低，仅略高于百分之一。 然而，这项研究是一个概念证明，进一步突破了生殖领域可能性的界限。 也许更直接的是，基础技术可以帮助解决我们最普遍的一些染色体疾病，例如唐氏综合症。

“这是干细胞产生卵子和精子的一个非常重要的突破，” 说过 爱丁堡大学 MRC 生殖健康中心的 Rod Mitchell 博士未参与该研究。

生殖革命

Hayashi 长期致力于改造生殖技术。 2020年， 他的队伍 描述了帮助细胞在培养皿中成熟为卵细胞的遗传改变。 一年后，他们 重建的卵巢细胞 将受精卵培育成健康的小鼠幼崽。

这些技术的核心是 iPSC。 使用化学浴，科学家可以将成熟细胞（例如皮肤细胞）转变回干细胞样状态。 iPSCs 基本上是生物面团：通过化学“揉捏”汤，它们可以被诱导和塑造成几乎任何类型的细胞。

由于其灵活性，iPSC 也难以控制。 像大多数细胞一样，它们会分裂。 但是，当在培养皿中放置的时间过长时，它们就会反抗并脱落（或复制）一些染色体。 这种称为非整倍体的青少年无政府状态是科学家在试图保持统一的细胞群时工作的祸根。

但正如新研究表明的那样，分子叛乱是从雄性细胞中产生卵子的天赋。

X 遇见 Y 并且……遇见 O？

让我们谈谈性染色体。

大多数人有 XX 或 XY。 X 和 Y 都是染色体，它们是一大束 DNA——就像缠绕在线轴上的线。 在生物学上，XX 通常会产生卵子，而 XY 通常会产生精子。

但事情是这样的：科学家们早就知道这两种类型的细胞都来自同一种细胞。 Bayerl 和 Laird 解释说，这些细胞被称为原始生殖细胞或 PGC，它们不依赖于 X 或 Y 染色体，而是依赖于它们周围的化学环境来进行初始发育。

例如，在 2017 年，Hayashi 的团队将胚胎干细胞转化为 PGC，当它与胎儿卵巢或睾丸细胞混合时成熟为人造卵子或精子。

在这里，该团队承担了将 XY 细胞转变为 XX 细胞的艰巨任务。 他们从一组脱落 Y 染色体的小鼠胚胎干细胞开始，这是一种罕见且有争议的资源。 使用只抓取 X 染色体的夜光标签，他们可以根据光强度监测细胞内有多少拷贝（请记住，XX 比 XY 更亮）。

在培养皿中培养细胞八轮后，研究小组发现大约 XNUMX% 的细胞偶尔会丢失 Y 染色体。 他们现在只有一个 X 而不是 XY，就像少了一半筷子一样。 然后，该团队有选择地诱导这些被称为 XO 的细胞分裂。

原因？ 细胞在分裂成两个新染色体之前复制它们的染色体。 因为细胞只有一条 X 染色体，所以在复制后，一些子细胞最终会变成 XX——换句话说，在生物学上是女性。 添加一种叫做逆转素的药物有助于这一过程，增加了 XX 细胞的数量。

然后，该团队利用了他们之前的工作。 他们将 XX 细胞转化为 PGC 样细胞——可以发育成卵子或精子的细胞——然后加入胎儿卵巢细胞，将转化后的男性皮肤细胞推向成熟卵子。

作为最终测试，他们将正常小鼠的精子注射到实验室制造的卵子中。 在一位女性代理人的帮助下，蓝天实验产生了六只幼崽。 它们的体重与以传统方式出生的小鼠相似，而且它们的代孕妈妈发育出了健康的胎盘。 所有的幼崽都长大成人并有了自己的孩子。

突破界限

该技术仍处于早期阶段。 其一，它的成功率极低：7 个移植胚胎中只有 630 个活成了完全成熟的成年人。 由于只有 1.1% 的成功几率——尤其是在老鼠身上——将这项技术带给男性人类夫妇是一个艰难的推销。 尽管幼鼠的体重似乎相对正常并且可以繁殖，但它们也可能存在遗传或其他缺陷——该团队希望进一步研究这一点。

“老鼠和人类之间有很大的不同，” 说过 林在早些时候的一次会议上。

也就是说，撇开生殖不谈，这项研究可能会立即帮助理解染色体疾病。 例如，唐氏综合症是由 21 号染色体的一个额外拷贝引起的。在这项研究中，研究小组发现，用逆转素（一种有助于将 XY 细胞转化为 XX 细胞的药物）处理具有类似缺陷的小鼠胚胎干细胞，可以使小鼠摆脱额外的拷贝而不影响其他染色体。 它远未准备好供人类使用。 然而，该技术可以帮助其他科学家寻找类似染色体疾病的预防或筛查措施。

但也许最有趣的是该技术可以将生殖生物学应用到什么地方。 在一项大胆的实验中，该团队表明，来自单个雄性 iPSC 细胞系的细胞可以生育后代——成长为成年的幼崽。

在代孕母亲的帮助下，“这也表明，在遥远的未来，一个单身男人可以生下一个亲生孩子，”北海道大学的生物伦理学家 Tetsuya Ishii 博士说。 这项工作还可以推动生物保护，从单一雄性繁殖濒危哺乳动物。

Hayashi 非常清楚他的工作的伦理和社会影响。 但就目前而言，他的重点是帮助人们以及破译和重写繁殖规则。

Bayerl 和 Laird 说，这项研究标志着“生殖生物学的一个里程碑”。

图片来源：Katsuhiko Hayashi，大阪大学

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