多亏了瑞士 X 射线自由电子激光器 (瑞士FEL) 和瑞士光源 (SLS),Paul Scherrer 研究所 (PSI) 的研究人员成功制作了第一批视频,展示了光药理学药物如何与其蛋白质靶标结合和释放。 这些电影可以帮助提高我们对配体-蛋白质结合的理解,这些知识对于设计更有效的疗法非常重要。
光药理学是一个新的医学领域,涉及使用光敏药物治疗癌症等疾病。 药物分子包含分子“光开关”,一旦光脉冲到达体内的目标区域(例如肿瘤),就会被光脉冲激活。 然后使用另一个光脉冲使药物失活。 该技术可以帮助限制常规药物的潜在副作用,还可以帮助减轻耐药性的发展。
在这项新工作中,研究人员由 马克西米利安·拉尼克 和 约尔格·斯坦德福斯 研究了 combretastatin A-4 (CA4),这是一种显示出作为抗癌治疗大有前途的分子。 CA4 与蛋白质微管蛋白(一种对细胞分裂很重要的体内重要蛋白质)结合,并减缓肿瘤的生长。
该团队使用了一种 CA4 分子,通过添加由两个氮原子组成的偶氮苯桥使其具有光敏性。 Standfuss 解释说:“在其弯曲的形式下,该分子与微管蛋白中的配体结合袋完美结合,但它会在光照下伸长,使其远离目标。”
微管蛋白适应 CA4 分子不断变化的形状
为了更好地理解这个发生在毫秒级和原子级的过程,Wranik 和 Standfuss 在 SLS 同步加速器和 SwissFEL 上使用了一种称为时间分辨串行晶体学的技术。
研究人员观察了 CA4 如何从微管蛋白中释放出来,以及随后蛋白质中发生的构象变化。 他们在 CA1 停用后 100 纳秒到 4 毫秒内获得了九张快照。 然后,他们将这些快照结合起来制作了一段视频,该视频揭示了偶氮苯键的顺反异构化改变了 CA4 对微管蛋白的亲和力,从而使其与蛋白质解除结合。 微管蛋白反过来通过在配体释放之前“折叠”其结合口袋来适应 CA4 亲和力的变化,然后再次重新形成。
“配体结合和解结合是对我们体内大多数蛋白质至关重要的基本过程,”Standfuss 说。 “我们已经能够直接观察癌症药物靶标的过程。 除了基本的见解,我们希望更好地解决蛋白质与其配体之间的动态相互作用将为我们提供一个新的时间维度来改进基于结构的药物设计。”
光开关选择性地激活单个神经元
在目前的研究中,详细 自然通讯, PSI 研究人员专注于纳秒到毫秒时间尺度上发生的反应。 然而,他们还收集了从飞秒到皮秒的反应光化学部分的数据。 他们现在正在完成对这些结果的分析,并希望尽快发表一篇关于这项工作的新论文。
“最终,我们想要制作一部分子电影,涵盖光药理学药物如何及时改变其形状超过 15 个数量级的完整反应,”Standfuss 说 物理世界. “如此长的时间将使我们能够获得迄今为止任何药物-蛋白质相互作用的最长动态结构数据。”
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- Sumber: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/
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