压电纳米粒子无需侵入性手术即可提供深部脑刺激

深部脑刺激 (DBS)，其中植入大脑的电极将电脉冲传递到特定目标，是一种有效的临床治疗多种神经系统疾病的方法。 DBS 目前用于治疗运动障碍，如帕金森病、特发性震颤和肌张力障碍，以及癫痫和强迫症等疾病。 然而，这种治疗需要进行脑部手术以插入刺激电极，这有可能导致许多副作用。

为了消除侵入性手术的需要，浦项科技大学的研究人员（浦项科技) 在韩国正在开发一种基于压电纳米粒子的非侵入性神经刺激策略。 纳米粒子具有两种功能——暂时打开血脑屏障 (BBB) 和刺激多巴胺的释放——两者均由外部应用的聚焦超声控制。

压电纳米粒子作为神经刺激器很受关注，因为它们响应外部刺激（例如超声波）会变形并输出直流电。 研究人员提出，这种电流可以用来刺激多巴胺能神经元释放神经递质。

一个关键的挑战是将纳米粒子输送到大脑，特别是如何让它们穿过血脑屏障。 为实现这一目标，研究人员转向一氧化氮 (NO)，这是一种具有破坏血脑屏障潜力的高反应性分子。 他们设计了一个多功能系统，描述于 Nature Biomedical Engineering，包含涂有释放 NO 的 BNN6 和聚多巴胺 (pDA) 的钛酸钡纳米颗粒。 作为对超声波的响应，这些纳米粒子应该同时产生 NO 和直流电。

为了测试他们的方法，主要作者 元钟金 和同事们首先研究了纳米粒子释放 NO 的能力。 响应 5 s 的高强度聚焦超声 (HIFU)，纳米粒子瞬间释放 NO。 他们还使用膜片钳装置评估了压电行为。 虽然没有 pDA 涂层纳米粒子的溶剂没有表现出电流尖峰，但在纳米粒子存在的情况下，可以看到明显的电流尖峰，其强度与超声强度成正比。

假设 DBS 通过打开 Ca 来电刺激神经系统²⁺ 附近神经元的通道，然后加速突触处的神经递质释放。 为了研究纳米粒子产生的电流是否可以提供类似的神经刺激，该团队监测了 Ca²⁺ 神经元样细胞的动力学。 细胞内钙²⁺ 接受纳米粒子和超声波的细胞浓度显着增加，而单独的超声波或纳米粒子没有任何影响。

用超声刺激的纳米粒子处理的细胞也产生了增加的细胞外多巴胺浓度，表明 Ca²⁺ 流入介导的神经递质释放。 同样，单独使用超声波或纳米粒子都没有发现显着变化。 使用非压电纳米粒子的测试显示 Ca 的变化不显着²⁺ 流入和神经递质释放，表明这些效应主要是在响应压电刺激时产生的。

研究人员接下来进行了一系列 体内 学习。 为了研究 NO 介导的 BBB 打开，他们向小鼠静脉内注射释放 NO 的压电纳米颗粒，然后在超声引导下将 HIFU 应用于目标大脑部位。

注射后两小时，透射电子显微镜显示与对照组相比，动物大脑内积累的纳米颗粒数量明显增加，表明 NO 的释放暂时破坏了 BBB 中的紧密连接。 研究人员还表明，应用 HIFU 2 小时后，BBB 不再具有渗透性，证实 NO 介导的 BBB 破坏只是暂时的。

最后，该团队使用帕金森病小鼠模型评估了纳米颗粒的治疗效果。 给小鼠注射纳米颗粒，然后在底丘脑核（美国食品和药物管理局批准的 DBS 靶向位点）多次应用 HIFU，以恢复大脑中的多巴胺水平。

使用超声波驱动的纳米粒子的 DBS 增强了动物的行为功能，包括运动协调和运动活动。 每天进行 HIFU 刺激 10 天，老鼠的运动功能逐渐改善，到第 16 天运动活动几乎恢复。研究小组推测，压电纳米粒子诱导神经递质释放，显着缓解帕金森氏病的症状，而不会造成任何明显的毒性.

“我们希望超声响应释放 NO 的压电纳米粒子可以进一步发展成为治疗神经退行性疾病的微创治疗方法，”他们总结道。

该小组现在正在开展基础研究，以确定 NO 介导的 BBB 打开的潜在机制。 “我们还在开发下一代 NO 调节材料，以最大限度地提高它们的临床用途，同时最大限度地减少它们不必要的副作用，”第一作者解释说 金泰正.