科学家研究了 348 种哺乳动物，以了解为什么有些哺乳动物能活几个月，而另一些则活上几个世纪

哺乳动物具有大致相同的基因。 然而，从掠过的实验室老鼠到雄伟的弓头鲸或优雅的大象，寿命的差异可能超过一个世纪。 为什么？

国际财团 正在破译这个谜团。 他们没有比较物种之间的不同遗传字母，而是将焦点转向基因表达，即基因如何打开或关闭。 这个被称为表观遗传学的领域已经成为衡量健康、衰老甚至预测物种寿命的生物钟。

这项杰作的研究， 上周发表在 科学, 涵盖了来自 15,500 个小型和大型哺乳动物物种的近 348 个样本。 整个动物登记册看起来就像一个国际动物园的人口。 一端是小家伙：老鼠、兔子、猫和狗。 另一种是我们世界上的徘徊者和猛犸象：黑豹、猎豹、宽吻海豚和大象。 其中散布着一些相当奇怪的动物：吸血蝙蝠、塔斯马尼亚袋獾和索马里野驴。 是的，人类和其他非人类灵长类动物确实出现了。

分析动物王国的多样性是有原因的。 通过使用相同的生物钟研究哺乳动物并比较每个特征，我们可以开始解析控制衰老和寿命的基因组“热点”，进而找到调节这些点并延迟甚至逆转衰老过程的方法。

“我们发现哺乳动物的寿命与 DNA 分子的化学修饰密切相关，特别是表观遗传学，” 说过 领导这项研究的是加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 的 Steve Horvath 博士。

除了衰老之外，所开发的计算工具还可以帮助科学家将表观遗传学与其他复杂特征联系起来，例如身高、体重、2 型糖尿病等代谢紊乱或神经系统问题。

伦敦玛丽女王大学的亚历克斯·德·门多萨博士（未参与该项目）认为，我们现在有了一个通用标记来评估哺乳动物的衰老和其他特征。 “因此，旨在改变衰老的实验性治疗......现在可以在整个进化规模的各种动物中进行测试”，并使用表观遗传衰老的标准“标尺”， 他写道：.

年龄带来的麻烦

生日蛋糕上蜡烛的数量并不总是反映您的生物学年龄。

我们都知道，由于遗传或生活方式的原因，有些人的外表和行为都比实际年龄年轻得多。 科学家们早就知道这不仅仅是传闻：这些人在新陈代谢、干细胞、炎症和 DNA 表达方面表现出较少的衰老迹象。

大约十年前，霍瓦斯 想知道 是否可以使用这些衰老标记来测量一个人的生物年龄，无论他们在地球上生活了多少年。 他专注于一种表观遗传标记：DNA 甲基化。

我们的大多数细胞都携带相同的基因蓝图。 神经元、心脏细胞和肌肉细胞的区别在于基因的表达方式。 DNA 甲基化是控制基因何时何地关闭的有效方法。 该过程添加了一种小化学物质，可以物理性地阻止 DNA 表达机制访问基因，进而抑制它们被翻译成蛋白质。 每种细胞类型、组织和器官都有独特的 DNA 甲基化指纹，并随着年龄的增长而稳定变化。

Horvath 的开创性工作仅使用 8,000 个样本中的 DNA 甲基化，开发了多种组织生物年龄的预测因子。 从那时起，他的——和别的'——工作激发了多重动力 表观遗传时钟 它还可以预测与年龄相关的疾病，例如癌症、大脑健康或心脏问题。

“DNA 甲基化比其他经典的基因调控机制更容易测量，”Mendoza 解释道。

然而，仅仅关注人类似乎过于狭隘。 进化在不同物种之间产生了基因变化，以帮助每个物种适应其独特的环境。 它也能塑造表观遗传景观吗？

通用时钟

该团队最近 扩大了他们的DNA甲基化时钟 超过200种不同的哺乳动物物种。 这是一个棘手的问题：他们首先必须寻找不同物种保守的遗传物质上的 DNA 甲基化位点。 然后他们制造了微小的“探针”来检测 DNA 甲基化，并且可以容忍跨物种的小突变。

由此产生的芯片被称为 Horvath Mammalian Array，可以检测不同物种的多种组织类型中的表观遗传时钟，例如血液、皮肤、肝脏、肾脏、大脑等。 该芯片是针对 DNA 甲基化位点子集精心设计的多阵列探针，这使得研究 DNA 甲基化如何与寿命等特征相关联变得更加容易，而无需大样本量。 该芯片的成本只是以前方法的一小部分，可以直接比较组织样本和物种之间的 DNA 甲基化位点。

进化表观遗传时钟

这项新研究进一步将工作范围扩大到 348 个物种和 15,456 个样本，每个物种多达 70 个组织。 学术机构、史密森尼博物馆和海洋世界都开展了广泛的合作。

研究小组首先研究了每个物种中高度保守的 DNA 甲基化位点。 结果绘制了一个表观遗传进化树——被称为“系统表观遗传树”——令人惊讶地再现了哺乳动物的生命之树。

“我们的结果表明 DNA 甲基化受到进化压力和选择的影响，” 说过 作者。

然后，该团队使用机器学习模型确定了与复杂性状相关的 55 个不同的 DNA 甲基化模块（每个模块都被可爱地称为一个颜色）。 一些模块颜色能够检测样本的器官或性别，无论其物种如何。

更有趣的是一些与寿命相关的 DNA 甲基化点。 几个位点直接控制参与返老还童的强大基因。 有两个特别突出：OCT4 和 SOX2，两者都因关键性而闻名 山中因素。 这些基因有助于将成熟细胞（例如皮肤细胞）恢复到胚胎阶段，消除它们的身份并让它们重新开始。 当研究小组给小鼠服用这些因子时，它们的皮肤和肾脏中的 DNA 甲基化时钟就会恢复。

门多萨说：“因此，在哺乳动物的一生中对这些因素的调节可能会导致不同的寿命，其中一些物种表达这些因素的时间更长。”

另一项分析发现几个 DNA 甲基化位点与最长寿命有关。 这些是顽固但可靠的时钟，不会随着年龄的增长而改变。 研究小组表示，大多数可能是“与生俱来的”。

时钟滴答作响

尽管这项研究很全面，但它并不是 DNA 甲基化时钟的最终定论。

有很多被遗弃的人。 体重通常与寿命相关。 然而，一些小型犬品种 生物学上更年轻 比比较大的。 有些蝙蝠的寿命可以超过三十年——远远超过仅根据体重所预测的寿命。 表观遗传平台可以成为分析其独特遗传指纹的起点。

更广泛地说，时钟不仅揭示了我们如何衰老，还揭示了为什么衰老。 在 姐妹文章Horvath 的团队发现，在多个物种中，甲基化的特定 DNA 字母会随着年龄的增长而变化。 这些位点靠近控制从出生到死亡过程的基因，包括那些涉及发育和癌症的基因。

他们的结论是什么？ 他们说：“衰老在进化上是保守的，并且与所有哺乳动物的发育过程交织在一起。”

这并不是说我们对减缓时间的破坏无能为力。 例如，通用表观遗传时钟可以桥接实验室小鼠的抗衰老疗法，并推广到人类。 治疗方法包括行为干预——减少卡路里摄入和锻炼—— 致死的药物 摆脱有毒的“僵尸细胞”，或那些针对 表观遗传过程。 Horvath 和其他人很乐意与 阿尔托斯实验室， 一家由杰夫·贝佐斯和其他人支持的细胞再生疗法初创公司。

Mendoza 说，有了基于 DNA 的通用标记，我们可以在其他哺乳动物物种上测试这些疗法，每种哺乳动物都有其独特的表观遗传和代谢组成。

图片来源： GPA图片存档

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• Sumber: https://singularityhub.com/2023/08/15/scientists-studied-348-mammals-to-discover-why-some-live-for-months-while-others-last-centuries/