介绍
人们通常认为他们知道导致慢性抑郁症的原因。 调查表明,超过 80% 的公众将此归咎于大脑中的“化学失衡”。 这个想法在流行心理学中很普遍,并在 研究论文和医学教科书. 听百忧解,这本书描述了用旨在纠正这种不平衡的药物治疗抑郁症的改变生活的价值,花了几个月的时间 “纽约时报” 畅销书列表。
有问题的不平衡大脑化学物质是血清素,一种重要的神经递质,具有传说中的“感觉良好”效果。 血清素有助于调节大脑中的系统,这些系统控制从体温和睡眠到性欲和饥饿的一切。 几十年来,它也被吹捧为抗击抑郁症的药物 MVP。 百忧解(氟西汀)等广泛处方药旨在通过提高血清素水平来治疗慢性抑郁症。
然而,抑郁症的原因远不止血清素缺乏。 临床研究一再得出结论,血清素在抑郁症中的作用被夸大了。 事实上,尽管百忧解似乎给许多患者带来了缓解,但化学失衡理论的整个前提可能是错误的。
A 文献评论 出现在 分子精神病学 XNUMX 月是血清素假说最新的,也许是最响亮的丧钟,至少以其最简单的形式。 领导的国际科学家团队 乔安娜·蒙克里夫 伦敦大学学院筛选了来自六个研究领域的 361 篇论文,并对其中的 17 篇进行了仔细评估。 他们没有发现令人信服的证据表明较低水平的血清素会导致抑郁症,甚至与抑郁症相关。 抑郁症患者的血清素活性似乎并不比正常人低。 研究人员人为降低志愿者血清素水平的实验并不总是导致抑郁症。 遗传研究似乎也排除了影响血清素水平的基因与抑郁症之间的任何联系,即使研究人员试图将压力视为可能的辅助因素。
“如果你仍然认为这只是血清素的化学失衡,那么是的,这是非常可恶的,”说 泰勒布劳恩,澳大利亚黑狗研究所的临床神经科学家和博士后研究员,他没有参与这项新研究。 (“黑狗”是温斯顿丘吉尔对他自己的黑暗情绪的称呼,一些历史学家推测这是抑郁症。)
认识到血清素缺乏本身可能不会导致抑郁症,科学家们想知道是什么导致了抑郁症。 证据表明,可能没有一个简单的答案。 事实上,它正在引导神经精神病学研究人员重新思考抑郁症可能是什么。
治错病
对抑郁症血清素的关注始于结核病药物。 在 1950 年代,医生开始开出异丙烟肼的处方,这是一种针对肺部寄生虫而开发的化合物 结核分枝杆菌 细菌。 这种药物对治疗结核感染不是特别有效——但它确实给一些患者带来了意想不到的令人愉快的副作用。 “他们的肺功能和一切都没有好转,但他们的情绪趋于改善,”说 杰拉德萨纳科拉,耶鲁大学临床精神病学家和抑郁症研究项目主任。
对这一结果感到困惑,研究人员开始研究异丙烟肼和相关药物如何在大鼠和兔子的大脑中发挥作用。 他们发现这些药物会阻止动物的身体吸收称为胺的化合物,其中包括血清素,一种在大脑神经细胞之间传递信息的化学物质。
几位著名的心理学家,其中包括已故的临床医生 亚历克·科彭 和 约瑟夫·希尔德·克劳特, 抓住了抑郁症可能是由大脑中长期缺乏血清素引起的想法。 抑郁症的血清素假说继续为数十年的药物开发和神经科学研究提供信息。 在 1980 世纪 XNUMX 年代后期,它导致引入选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 药物,如百忧解。 (这些药物通过减缓神经元对神经递质的吸收来提高血清素活性水平。)今天,血清素假说仍然是抑郁症患者在服用 SSRIs 时最常给出的解释。
但是,到 1990 世纪 XNUMX 年代中期,人们对血清素模型产生了怀疑。 一些研究人员注意到,SSRIs 通常达不到预期,并且没有显着改善锂等老药的性能。 “这些研究并没有真正站稳脚跟,”Moncrieff 说。
到 2000 年代初,很少有专家认为抑郁症仅仅是由于血清素缺乏引起的,但也没有人尝试对证据进行全面评估。 这最终促使蒙克里夫组织了这样一项研究,“这样我们就可以了解这一理论是否得到支持,”她说。
她和她的同事们发现事实并非如此,但血清素假说仍有拥护者。 去年 XNUMX 月——就在他们的评论出现几个月后—— 网上发表的论文 in 生物精神病学 声称提供血清素理论的具体验证。 然而,其他研究人员仍然持怀疑态度,因为这项研究只调查了 17 名志愿者。 蒙克里夫认为结果在统计上微不足道。
不同的化学失衡
尽管血清素水平似乎不是抑郁症的主要驱动因素,但在临床试验中,SSRI 显示出比安慰剂略有改善。 但这种改善背后的机制仍然难以捉摸。 “仅仅因为阿司匹林可以缓解头痛,[它]并不意味着体内的阿司匹林不足会导致头痛,”他说 约翰克里斯托,耶鲁大学神经药理学家和精神病学系主任。 “充分了解 SSRIs 如何产生临床变化仍在进行中。”
对这种益处来源的猜测催生了关于抑郁症起源的替代理论。
尽管名称中带有“选择性”,但一些 SSRI 会改变血清素以外的化学物质的相对浓度。 一些临床精神病学家认为,其他化合物中的一种可能是诱发或缓解抑郁症的真正力量。 例如,SSRI 会增加氨基酸色氨酸的循环水平,色氨酸是一种有助于调节睡眠周期的血清素前体。 在过去 15 年左右的时间里,这种化学物质已经成为一种强大的抗抑郁药物。 “色氨酸耗竭研究提供了很好的证据,”说 迈克尔·布朗宁,牛津大学临床精神病学家。
许多 tryptophan 消耗 研究发现,在人为降低色氨酸含量的饮食中,大约三分之二最近从抑郁症中恢复过来的人会复发。 有抑郁症家族史的人也 显得脆弱 到色氨酸耗尽。 色氨酸具有提高大脑中血清素水平的次要作用。
最近的证据还表明,色氨酸和血清素都可能有助于调节肠道中生长的细菌和其他微生物,而来自这些微生物群的化学信号可能会影响情绪。 虽然连接大脑和肠道的确切机制仍然知之甚少,但这种联系似乎会影响大脑的发育方式。 然而,由于迄今为止大多数色氨酸耗竭研究规模较小,因此问题远未解决。
根据 Browning 的说法,其他神经递质,如在记忆形成中起重要作用的谷氨酸和抑制细胞相互发送信息的 GABA,也可能与抑郁症有关。 SSRIs 可能通过调整大脑中这些化合物的数量来发挥作用。
蒙克里夫认为寻找抑郁症根源的其他化学失衡类似于品牌重塑,而不是真正新颖的研究方向。 “我认为他们仍然支持血清素假说之类的东西,”她说——抗抑郁药通过逆转大脑中的某些化学异常来起作用的想法。 相反,她认为血清素在大脑中具有如此广泛的作用,以至于我们可能难以将其直接的抗抑郁作用与我们暂时压倒焦虑和绝望情绪的情绪或感觉的其他变化区分开来。
基因答案
并非所有抑郁症理论都取决于神经递质缺陷。 有些人在基因层面寻找罪魁祸首。
当第一个大致完整的人类基因组草图序列于 2003 年公布时,它被广泛誉为医学新时代的基础。 从那以后的二十年里,研究人员已经确定了导致大量疾病的基因,包括 大约200个基因 这与患抑郁症的风险有关。 (另外数百个基因已被确定为可能增加风险。)
“让人们了解抑郁症的遗传学非常重要,”克里斯塔尔说。 “直到最近,人们只考虑心理和环境因素。”
然而,我们对遗传学的了解是不完整的。 克里斯塔尔指出,对双胞胎的研究表明,遗传因素可能占抑郁症风险的 40%。 然而,目前确定的基因似乎只能解释大约 5%。
此外,仅仅拥有抑郁基因并不能保证某人会变得抑郁。 这些基因还需要以某种方式被内部或外部条件激活。
“有时会在环境因素和遗传因素之间做出错误的区分,”说 斯里扬森,密歇根大学的神经科学家。 “对于大多数感兴趣的常见特征,遗传和环境因素都起着至关重要的作用。”
Sen 的实验室通过绘制受试者的基因组图并仔细观察具有不同遗传特征的个体如何应对环境变化来研究抑郁症的遗传基础。 (最近,他们研究了 Covid-19 大流行带来的压力。)不同的基因变异会影响个体是否对某些类型的压力做出反应,例如睡眠剥夺、身体或情感虐待以及缺乏社会联系,通过成为郁闷。
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压力等环境影响有时也会引起基因组的“表观遗传”变化,从而影响随后的基因表达。 例如,Sen 的实验室研究染色体末端帽的表观遗传变化,称为端粒,它会影响细胞分裂。 其他实验室研究称为甲基化基团的化学标签的变化,这些变化可以打开或关闭基因。 表观遗传变化有时甚至可以代代相传。 “环境的影响与基因的影响一样具有生物学意义,”森说。 “只是来源不同。”
对这些基因的研究有朝一日可能有助于确定患者最能反应的治疗形式。 一些基因可能使个体倾向于从认知行为疗法中获得更好的结果,而其他患者可能在 SSRI 或治疗性氯胺酮中表现更好。 然而,森说,现在说哪些基因对哪种治疗有反应还为时过早。
神经布线的产物
一个人基因的差异可能使他们易患抑郁症; 因此,他们大脑的神经线路和结构也可能存在差异。 大量研究表明 个人不同 他们大脑中的神经元如何相互连接以形成功能通路,以及这些通路影响心理健康。
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在最近的一次会议演示中,由 乔纳森·雷普尔德国法兰克福歌德大学的精神病学研究人员,描述了他们如何扫描严重抑郁的志愿者的大脑,发现他们在结构上与未抑郁的对照组不同。 例如,患有抑郁症的人在大脑神经纤维的“白质”中表现出较少的联系。 (然而,精神健康不佳并没有白质阈值:Repple 指出,你不能通过扫描某人的大脑来诊断抑郁症。)
在抑郁组接受了六周的治疗后,Repple 的团队进行了另一轮脑部扫描。 这一次,他们发现抑郁症患者大脑中神经连接的总体水平随着症状减轻而增加。 为了获得增加,患者接受什么样的治疗似乎并不重要,只要他们的情绪得到改善即可。
这种变化的一个可能解释是神经可塑性现象。 “神经可塑性意味着大脑实际上能够建立新的连接,改变其线路,”Repple 说。 如果抑郁症发生在大脑互连太少或失去一些互连时,那么利用神经可塑性效应来增加互连可能有助于提升一个人的情绪。
慢性炎症
然而,Repple 警告说,对于他的团队观察到的影响,另一种解释也是可能的:也许抑郁症患者的大脑连接因炎症而受损。 慢性炎症会阻碍身体的愈合能力,并且在神经组织中它会逐渐破坏突触连接。 这种联系的丧失被认为会导致情绪障碍。
良好的证据支持这一理论。 当精神科医生对患有狼疮和类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病的患者群体进行评估时,他们发现“所有人的抑郁症发病率都高于平均水平,”说 查尔斯·内梅罗夫,德克萨斯大学奥斯汀分校的神经精神病学家。 当然,知道自己患有无法治愈的退行性疾病可能会导致患者产生抑郁情绪,但研究人员怀疑炎症本身也是一个因素。
医学研究人员发现,在某些患者身上诱发炎症会引发抑郁症。 有时用于治疗慢性丙型肝炎和其他疾病的干扰素 alpha 通过使免疫系统充满被称为细胞因子的蛋白质(促进从轻度肿胀到感染性休克的各种反应的分子)来引起全身的主要炎症反应。 炎症细胞因子的突然涌入导致食欲不振、疲劳以及精神和身体活动减慢——所有这些都是重度抑郁症的症状。 服用干扰素的患者经常报告突然感到抑郁,有时甚至是严重的抑郁。
如果被忽视的慢性炎症导致许多人的抑郁症,研究人员仍然需要确定炎症的来源。 自身免疫性疾病、细菌感染、高压力和某些病毒,包括导致 Covid-19 的病毒,都可以诱发持续的炎症反应。 病毒性炎症可以直接扩展到大脑组织。 设计一种有效的抑郁症抗炎治疗方法可能取决于了解这些原因中的哪一个在起作用。
还不清楚仅仅治疗炎症是否足以缓解抑郁症。 临床医生仍在尝试解析是抑郁症导致炎症还是炎症导致抑郁症。 “这是一种先有鸡还是先有蛋的现象,”Nemeroff 说。
雨伞理论
越来越多的科学家正在推动将“抑郁症”重新定义为一系列相关疾病的总称,就像肿瘤学家现在认为“癌症”指的是一系列不同但相似的恶性肿瘤一样。 正如每种癌症都需要以与其起源相关的方式进行预防或治疗一样,抑郁症的治疗可能也需要因人而异。
如果有不同类型的抑郁症,它们可能会表现出相似的症状——例如疲劳、冷漠、食欲改变、自杀念头以及失眠或睡过头——但它们可能是由完全不同的环境和生物因素混合而成的。 化学失衡、基因、大脑结构和炎症都可能在不同程度上发挥作用。 “在五到十年内,我们不会将抑郁症作为一个整体来讨论,”森说。
因此,为了有效治疗抑郁症,医学研究人员可能需要对其产生的方式有细微的了解。 Nemeroff 预计有一天,治疗的黄金标准将不仅仅是一种治疗——它将是一套诊断工具,可以确定个体患者抑郁症的最佳治疗方法,无论是认知行为疗法、生活方式改变、神经调节、避免遗传诱因、谈话疗法、药物治疗或它们的某种组合。
这一预测可能会让一些医生和药物开发人员感到沮丧,因为开出一种放之四海而皆准的解决方案要容易得多。 但是,“了解抑郁症真实、真实的复杂性会让我们走上一条最终将最具影响力的道路,”克里斯塔尔说。 他说,在过去,临床精神科医生就像探险家,在一个未知的小岛上登陆,安营扎寨,然后就舒服了。 “然后我们发现了整个巨大的大陆。”
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