الاستثمار في علم الأورام الوظيفي

"تكمن القوة في العلاجات المصممة خصيصًا لنا في أن نقول بشكل أوضح للدافعين ومقدمي الخدمات والمرضى:" هذا الدواء ليس للجميع ، ولكنه من أجلك ". هذا قوي للغاية ". —John C. Lechleiter ، Ph.D. ، رئيس مجلس الإدارة والرئيس والمدير التنفيذي السابق ، Eli Lilly and Company ، في التعليقات التي نشرتها تحالف الطب الشخصي (PMC)

يعتبر نموذج الطب الدقيق نموذجًا قويًا - لمرضى السرطان وللمنظومة البيئية للأورام بأكملها. تمت الموافقة على أكثر من 50 دواءًا مستهدفًا ("مصممًا" أو "مستنيرًا بالجينوم") من قبل إدارة الغذاء والدواء للاستخدام السريري منذ تسعينيات القرن الماضي ، ودُفع إلى الممارسة مع زيادة تغطية دافعي التنميط الجيني للورم. بدأت هذه الموجة من الموافقات العلاجية الموجهة بأدوية ذات تأثير عميق مثل تراستوزوماب في عام 1998 لسرطان الثدي HER2 + ، وإيماتينيب في عام 2001 لسرطان الدم النخاعي المزمن ، والإيرلوتينيب في عام 2004 لسرطان الرئة المتطور المتطور EGFR - واستمرت حتى عام 2023 مع سرطان الدم النخاعي المزمن. سلسلة من الموافقات الأخيرة في الربع الأول فقط من هذا العام، في مؤشرات تتراوح من سرطان الغدد الليمفاوية إلى سرطان القولون والمستقيم إلى أنواع فرعية من سرطان بطانة الرحم (نقص إصلاح عدم التطابق ، أو dMMR). كانت وتيرة الابتكار العلاجي تحبس الأنفاس.

المريض <> مشكلة مطابقة العلاج في الأورام

ومع ذلك ، يواجه المرضى وفرق الرعاية الخاصة بهم أيضًا العديد من الحقائق القاسية. متوسط ​​معدل الاستجابة عبر جميع علاجات الأورام الجديدة المعتمدة خلال العقدين الماضيين هو فقط 41%، 25٪ فقط من جميع مرضى السرطان مؤهلون للحصول على علاجات "مستندة إلى الجينوم" على أساس تغيرات الحمض النووي في أورامهم ، والنسبة المئوية لجميع مرضى السرطان الذين سيستفيدون فعليًا من العلاج المعتمد على علم الجينوم هو على الأرجح لا يزال أقل من 15٪.

في الممارسة العملية ، يستمر الاستخدام خارج التسمية في النمو وتستمر مؤشرات العلاجات المستهدفة الحالية في التوسع. لكن بالنسبة لغالبية مرضى السرطان ، ليس لدينا طريقة لمعرفة ما إذا كانوا سيستجيبون لعلاج معين ... إلا بعد أن يتلقوا العلاج بالفعل.

بالنسبة لغالبية مرضى السرطان ، ليس لدينا طريقة لمعرفة ما إذا كانوا سيستجيبون لعلاج معين ... إلا بعد أن يتلقوا العلاج بالفعل.

ضع نفسك مكان مريض سرطان في مرحلة متقدمة اليوم. ربما سمعت أن العديد من عقاقير السرطان الجديدة قد تم تطويرها - أخبار رائعة ، لكن لديك عددًا محدودًا من الطلقات على الهدف ، وتهتم فقط بالعقاقير التي ستعمل بالفعل من أجلك. لمعرفة ما إذا كانت بعض الأدوية قد تفيدك ، قد يقدم طبيب الأورام الخاص بك تنميطًا جينيًا شاملاً (CGP) للورم الذي تعاني منه ، ولكن هناك احتمال بنسبة تزيد عن 75٪ أنه لن يتم العثور على أي شيء عملي بالنسبة لك في هذا الاختبار. لنفترض أنك واحد من 3 من كل 4 مرضى لا يشير تسلسل الحمض النووي لديهم إلى خيار علاج محدد. لقد تركت تتساءل: أليس السرطان الذي أعانيه يعاني من كعب أخيل أيضًا؟ هل يمكن أن يكون أحد أدوية السرطان المستهدفة المعتمدة حديثًا فعالاً ضد الورم الذي أعاني منه؟ كيف يمكننا أن نكتشف - بسرعة وبدقة - حتى لا أضطر لإضاعة الوقت في تجربة علاجات لا تعمل؟

هذا لغز لمجتمع الأورام الأوسع أيضًا. على سبيل المثال ، غالبًا ما يختار أطباء الأورام بين خيارين أو أكثر من خيارات العلاج التي قد يكون لها دليل داعم مماثل على نطاق السكان ، ولكن قد يكون لها فعالية مختلفة تمامًا بين المرضى الأفراد. غالبًا ما يتحمل الدافعون ، أو شركات التأمين ، تكلفة العلاجات التي ستتم تجربتها تجريبيًا لعدة أشهر ، فقط لتعلم لاحقًا أن المريض ربما لم يتلق أي فائدة على الإطلاق - أو أسوأ من ذلك ، من ذوي الخبرة (المكلفة) السمية. وبالنسبة لشركات الأدوية الحيوية التي تبحث عن أدوية جديدة للسرطان ، فإن تقسيم المرضى حسب احتمالية استجابتهم هو تغيير في لعبة التطوير الإكلينيكي ، مما يقلل من الوقت والتكلفة لتقديم علاجات جديدة للمرضى.

باختصار ، من كل منظور ، لا يزال لدينا مريض مزعج مشكلة تطابق العلاج في علم الأورام. وهذه "المشكلة" تزداد سوءًا مع استمرار نمو ترسانة العلاج المستهدف. ماذا لو تحولت إلى فرصة هائلة بدلاً من ذلك؟

لا يزال لدينا مريض مزعج مشكلة تطابق العلاج في علم الأورام.

بناء منصة البيانات من أجل مستقبل وظيفي

إذا علمتنا أبحاث الأورام الانتقالية أي شيء على مدى العقود العديدة الماضية ، فهو أن السرطان إبداع. يمكن للخلايا السرطانية إيجاد طرق لاستغلال الوظيفة الطبيعية واستغلال المسارات بعدة طرق متنوعة لتحقيق مكاسبها. وكما تعلمنا ، فإن هذه الآليات لا يتم ترميزها دائمًا في تغييرات الحمض النووي - فقد تتجلى في التغيرات اللاجينية ، والتغيرات على مستوى الحمض النووي الريبي ، وتغييرات الربط ، وتغييرات توافق البروتين ، والقائمة تطول. على هذا النحو ، في حين أنه من المخيب للآمال أن تسلسل الحمض النووي للورم يوفر فقط وضوحًا عمليًا لمرضى واحد من كل 1 ، إلا أنه ليس مفاجئًا بشكل أساسي.

ماذا لو تمكنا من التحقيق في الواقع وظيفة الجينات (مقابل التسلسل الجيني وحده) لأهداف مختلفة في خلايا الورم لدى المريض؟ ماذا لو تمكنا من العثور على كعب (كعب أخيل) الوظيفي لسرطان كل مريض ، قبل وصف العلاج؟ بينما قامت العديد من الفرق ببناء مختلف خارج الجسم (خارج الجسم) فحوصات التشخيص التي تتعرض فيها الخلايا السرطانية لمجموعة من الأدوية ، ولا يتم استخدام أي منها في الممارسة الروتينية اليوم ، وقد قدم القليل منها نظرة ميكانيكية إلى مسارات وظيفية دقيقة التي قد يعتمد عليها ورم المريض.

أدخل وظيفة الأورام. يقوم الفريق ببناء أول منصة بيانات وظيفية لعلم الأورام في العالم الحقيقي ، وهي مجموعة بيانات تنمو باستمرار وتتطور من الخلايا السرطانية الأولية للمرضى والتي تم تحديدها على نطاق واسع لتحديد التبعيات الوظيفية الخاصة بالمريض: الجينات والبروتينات والمسارات التي يمكن للمرضى الوصول إليها. "الأورام الفردية مدمنون. إذا تمكنا من معرفة هذه المعلومات حول سرطان كل مريض ، في الوقت المناسب في رحلته السريرية ، فإن الفرص الناشئة لا حصر لها. فجأة أصبحت `` مشكلة '' العديد من العلاجات المستهدفة المتاحة فرصة: يمكن أن يؤدي التوصيف الوظيفي إلى اختيار العلاج الشخصي في العيادة ، وإعادة التوجيه الذكي والاستخدام خارج التسمية للعديد من الأدوية المعتمدة بالفعل ، وتطوير أكثر ذكاءً قبل السريري والسريري للأدوية. أدوية الأورام الجديدة عبر صناعتنا.

يقوم الفريق ببناء أول منصة بيانات وظيفية في العالم الحقيقي للأورام.

ضربات كريسبر مرة أخرى

إذن كيف يتعلم علم الأورام الوظيفي التبعيات الوظيفية لورم المريض؟ للبدء ، فهم يستفيدون من أدوات كريسبر بطريقة إبداعية للغاية. استحوذت تقنية كريسبر على العالم الحيوي وحتى العلوم الشعبية عن طريق العاصفة على مدار العقد الماضي ، مما أدى إلى ظهور موجة من الإثارة الطب القابل للبرمجة ، وإنشاء العديد من شركات منصات التكنولوجيا الحيوية ، و حتى جائزة نوبل.

ولكن كما يعلم الكثير في الأوساط الأكاديمية والأدوية الحيوية ، فإن بعض التأثيرات التحويلية لقدرات كريسبر قد تم الشعور بها بالفعل في الأبحاث قبل السريرية: القدرة على تشويش (تعطيل ، أو تثبيط ، أو حتى تنشيط) وظيفة جين واحد في الخلايا مع تعتبر الخلفية الجينية المعروفة بمثابة تغيير لقواعد اللعبة ، لأنها يمكن أن تحاكي عن كثب ("المظهر الظاهري") ما قد يهدف الطب العلاجي إلى القيام به. تعد شاشات CRISPR الوظيفية للجينوم - الاضطرابات عبر لوحة كبيرة من الجينات لتحديد أهداف الجينات الجديدة أو المعدلات - الآن قدرة متطورة في العديد من شركات التكنولوجيا الحيوية الحديثة ، لكن علم الأورام الوظيفي يأخذ هذه الخطوات العديدة إلى أبعد من ذلك: في الخلايا السرطانية الأولية للمريض ، من أجل الاستخدام التشخيصي والسريري في العالم الحقيقي. كما أوضح لي مؤسسو علم الأورام الوظيفي ، أحيانًا ما تكون كريسبر هي العلاج - ولكن هنا ، ربما يمكن أن تساعدنا تقنية كريسبر في اختيار العلاج المناسب للمرضى المناسبين. وجدنا هذه الرؤية - نظرة جديدة على "مستقبل مصمم بيولوجيًا" - ملهمة.

فريق FxOnc: توأم ، تقنيون ، يركزون بلا كلل على المريض

قدم لنا زميل سابق في فلاتيرون / طب الأساس ، أليكس باركر ، لأول مرة مؤسسي علم الأورام الوظيفي (FxOnc). لقد ذكر الفريق بتشويق "... لدي شعور بأنك ستستمتع حقًا بالدردشة معهم." كما توحي ابتساماتنا أدناه (ذكرى من اليوم الذي اتفقنا فيه على العمل معًا!) ، فقد ثبت أن هذا صحيح جدًا.

سريناث وهاري ، وكلاهما طبيب حاصل على درجة الدكتوراه / دكتوراه في الطب ، متعاونان مدى الحياة من نوعين - إخوة توأم! - وقد عمل المؤسسون الثلاثة سريناث وهاري وكريستيان معًا لسنوات عديدة كباحثين وقادة في معهد الجينوم التابع لمؤسسة نوفارتيس للأبحاث (GNF) ) في سان دييغو قبل بدء علم الأورام الوظيفي. إنهم يجلبون مزيجًا فريدًا من الإلمام والخبرة في الطب السريري والعلوم الأساسية والبحث والتطوير العلاجي. مثل العديد من أفضل فرق الشركات الناشئة لدينا ، فهم متقلبون ولكنهم صارمون وطموحون ويركزون على المريض بلا كلل.

في ما يلي مضاعفة عدد مرضى السرطان الذين يمكن أن توفر علاجاتنا الأمل لهم. يشرفنا أن نتشارك مع فريق علم الأورام الوظيفي في مهمتهم لتطوير نموذج أورام شخصي جديد.

***

الآراء المعبر عنها هنا هي آراء أفراد AH Capital Management، LLC ("a16z") المقتبس منهم وليست آراء a16z أو الشركات التابعة لها. تم الحصول على بعض المعلومات الواردة هنا من مصادر خارجية ، بما في ذلك من شركات محافظ الصناديق التي تديرها a16z. على الرغم من أنه مأخوذ من مصادر يُعتقد أنها موثوقة ، لم تتحقق a16z بشكل مستقل من هذه المعلومات ولا تقدم أي تعهدات حول الدقة الدائمة للمعلومات أو ملاءمتها لموقف معين. بالإضافة إلى ذلك ، قد يتضمن هذا المحتوى إعلانات جهات خارجية ؛ لم تقم a16z بمراجعة مثل هذه الإعلانات ولا تصادق على أي محتوى إعلاني وارد فيها.

يتم توفير هذا المحتوى لأغراض إعلامية فقط ، ولا ينبغي الاعتماد عليه كمشورة قانونية أو تجارية أو استثمارية أو ضريبية. يجب عليك استشارة مستشاريك بخصوص هذه الأمور. الإشارات إلى أي أوراق مالية أو أصول رقمية هي لأغراض توضيحية فقط ، ولا تشكل توصية استثمارية أو عرضًا لتقديم خدمات استشارية استثمارية. علاوة على ذلك ، هذا المحتوى غير موجه أو مخصص للاستخدام من قبل أي مستثمرين أو مستثمرين محتملين ، ولا يجوز الاعتماد عليه تحت أي ظرف من الظروف عند اتخاذ قرار بالاستثمار في أي صندوق تديره a16z. (سيتم تقديم عرض للاستثمار في صندوق a16z فقط من خلال مذكرة الاكتتاب الخاص واتفاقية الاشتراك والوثائق الأخرى ذات الصلة لأي صندوق من هذا القبيل ويجب قراءتها بالكامل.) أي استثمارات أو شركات محفظة مذكورة ، يشار إليها ، أو الموصوفة لا تمثل جميع الاستثمارات في السيارات التي تديرها a16z ، ولا يمكن أن يكون هناك ضمان بأن الاستثمارات ستكون مربحة أو أن الاستثمارات الأخرى التي تتم في المستقبل سيكون لها خصائص أو نتائج مماثلة. قائمة الاستثمارات التي أجرتها الصناديق التي يديرها Andreessen Horowitz (باستثناء الاستثمارات التي لم يمنحها المُصدر إذنًا لـ a16z للإفصاح علنًا عن الاستثمارات غير المعلنة في الأصول الرقمية المتداولة علنًا) على https://a16z.com/investments /.

الرسوم البيانية والرسوم البيانية المقدمة في الداخل هي لأغراض إعلامية فقط ولا ينبغي الاعتماد عليها عند اتخاذ أي قرار استثماري. الأداء السابق ليس مؤشرا على النتائج المستقبلية. المحتوى يتحدث فقط اعتبارًا من التاريخ المشار إليه. أي توقعات وتقديرات وتنبؤات وأهداف وآفاق و / أو آراء معبر عنها في هذه المواد عرضة للتغيير دون إشعار وقد تختلف أو تتعارض مع الآراء التي يعبر عنها الآخرون. يرجى الاطلاع على https://a16z.com/disclosures للحصول على معلومات إضافية مهمة.

• محتوى مدعوم من تحسين محركات البحث وتوزيع العلاقات العامة. تضخيم اليوم.
• بلاتوبلوكشين. Web3 Metaverse Intelligence. تضخيم المعرفة. الوصول هنا.
• المصدر https://a16z.com/2023/04/12/investing-in-function-oncology/