تنجم الأمراض التنكسية العصبية ، التي تتميز بفقدان تدريجي لوظائف المخ ، في المقام الأول عن فقدان التشابك وموت الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي. الزهايمر يمكن القول إن المرض (AD) هو الاضطراب العصبي الأكثر شيوعًا الذي يؤدي إلى الخرف.
تعكس أوجه القصور في العلاجات أن العلماء لم يفهموا تمامًا كيف يتطور مرض الزهايمر. لا يعرف العلماء أيضًا لماذا تمثل النساء ما يقرب من ثلثي الحالات.
الباحثون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا و بحوث سكريبس اكتشفوا تلميحًا إلى المسببات الجزيئية لمرض الزهايمر ؛ قد يفسر هذا الدليل أيضًا سبب كون النساء أكثر عرضة للإصابة بالمرض.
اكتشف الباحثون أن شكلاً ضارًا ومعدلاً كيميائيًا من بروتين مناعي التهابي يسمى مكمل C3 كان موجودًا بمستويات أعلى بكثير في أدمغة النساء اللواتي ماتن بالمرض مقارنة بالرجال الذين ماتوا بسبب المرض. كما أظهروا ذلك هرمون الاستروجين—الذي ينخفض في الإنتاج أثناء انقطاع الطمث- يحمي بشكل نموذجي من إنشاء هذا الشكل من المكمل C3.
قال كبير مؤلفي الدراسة ستيوارت ليبتون ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، أستاذ ورئيس مؤسسة Step Family Foundation في قسم الطب الجزيئي في Scripps Research وأخصائي الأعصاب السريري في La Jolla ، كاليفورنيا ، "تشير النتائج الجديدة التي توصلنا إليها إلى أن التعديل الكيميائي لأحد مكونات النظام التكميلي يساعد في تحفيز الإصابة بمرض الزهايمر ، وقد يفسر ، على الأقل جزئيًا ، سبب تأثير المرض في الغالب على النساء."
يفحص مختبر ليبتون العمليات الكيميائية الحيوية والجزيئية ، مثل البروتين S- nitrosylation ، والذي ينتج عنه نسخة معدلة من مكمل C3 ، والذي قد يكون سببًا في الاضطرابات التنكسية العصبية. تم العثور على هذه العملية الكيميائية ، التي تنتج "بروتين SNO" المعدل عندما يرتبط جزيء مرتبط بأكسيد النيتريك بإحكام بذرة الكبريت (S) على لبنة بناء حمض أميني معين من البروتينات ، لأول مرة بواسطة ليبتون وزملاؤه. .
مجموعات صغيرة من الذرات ، مثل NO ، يتم تعديلها بشكل متكرر البروتينات في الخلايا. تعمل هذه التعديلات عادةً على تنشيط وظائف البروتين المستهدف أو تعطيلها. بسبب الصعوبات التقنية ، تلقى S-nitrosylation اهتمامًا أقل من تعديلات البروتين الأخرى. ومع ذلك ، يفترض ليبتون أن "عواصف SNO" لهذه البروتينات قد تلعب دورًا مهمًا في الإصابة بمرض الزهايمر والأمراض العصبية التنكسية الأخرى.
يبحث مختبر ليبتون في العمليات الكيميائية الحيوية والجزيئية ، مثل البروتين S-nitrosylation ، والذي ينتج عنه نسخة معدلة من مكمل C3 ، والذي قد يكون سببًا لاضطرابات التنكس العصبي. تم اكتشاف هذه العملية الكيميائية ، التي تنتج "بروتين SNO" المعدل عندما يرتبط جزيء مرتبط بأكسيد النيتريك بإحكام بذرة الكبريت (S) على لبنة بناء حمض أميني معين من البروتينات ، لأول مرة بواسطة ليبتون وزملاؤه. .
مجموعات صغيرة من الذرات ، مثل NO ، كثيرا ما تعدل البروتينات في الخلايا. تعمل هذه التعديلات عادةً على تنشيط وظائف البروتين المستهدف أو تعطيلها. بسبب الصعوبات التقنية ، تلقى S-nitrosylation اهتمامًا أقل من تعديلات البروتين الأخرى. ومع ذلك ، يفترض ليبتون أن "عواصف SNO" لهذه البروتينات قد تلعب دورًا مهمًا في الإصابة بمرض الزهايمر والأمراض العصبية التنكسية الأخرى.
في أحدث دراسة ، قام العلماء بقياس كمية البروتينات التي تغيرت في 40 مخًا بشريًا بعد الوفاة باستخدام تقنيات جديدة تمامًا لتحديد S-nitrosylation. تم تقسيم الأدمغة بالتساوي بين الذكور والإناث ، حيث أتى النصف الآخر من الأشخاص الذين ماتوا بسبب مرض الزهايمر والنصف الآخر من الأشخاص الذين لم يموتوا.
اكتشف الباحثون 1,449 نوعًا من البروتينات المميزة التي تم تحويلها إلى S-nitrosylated في هذه الأدمغة. العديد من البروتينات التي تم ربطها بالفعل بمرض الزهايمر كانت من بين تلك التي تم تغييرها في أغلب الأحيان ، بما في ذلك مكمل C3. من المثير للدهشة أن أدمغة الإناث المصابة بمرض الزهايمر لديها مستويات S-nitrosylated C3 (SNO-C3) أعلى بست مرات من تلك الموجودة في أدمغة الذكور المصابين بمرض الزهايمر.
النظام التكميلي هو جزء تطوري أقدم من الإنسان الجهاز المناعي. وهو يتألف من عائلة من البروتينات ، بما في ذلك C3 ، التي يمكنها تنشيط بعضها البعض لإحداث الالتهاب في "الشلال التكميلي".
لأكثر من 30 عامًا ، عرف الباحثون أنه عند مقارنتها بالأدمغة السليمة من الناحية العصبية ، فإن أدمغة مرض الزهايمر تظهر كميات أكبر من البروتينات التكميلية ومؤشرات التهابية أخرى. وقد أظهرت الدراسات الحديثة ، على وجه الخصوص ، كيف يمكن للبروتينات التكميلية أن تسبب الخلايا المناعية الموجودة في الدماغ والمعروفة باسم الخلايا الدبقية الصغيرة لتحلل نقاط الاشتباك العصبي. في هذه التقاطعات ، تتواصل الخلايا العصبية مع بعضها البعض.
يشك العديد من الباحثين الآن في أن آلية تدمير المشابك هذه تكمن جزئيًا في مرض الزهايمر. ثبت أن فقدان نقاط الاشتباك العصبي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتدهور المعرفي في أدمغة مرض الزهايمر.
لماذا ينتشر SNO-C3 في أدمغة الإناث المصابات بمرض الزهايمر؟ اقترح الباحثون الفرضية القائلة بأن هرمون الاستروجين يحمي أدمغة النساء من C3 S-nitrosylation - وأن هذه الحماية تضيع عندما تنخفض مستويات هرمون الاستروجين بشكل حاد مع انقطاع الطمث. لطالما كان هناك دليل على أن هرمون الاستروجين الأنثوي يمكن أن يكون له تأثيرات واقية للدماغ في ظل بعض الظروف. تم التحقق من صحة هذه النظرية من خلال التجارب باستخدام الإنسان المثقف خلايا الدماغ، والذي أظهر أن SNO-C3 يزداد مع انخفاض مستويات هرمون الاستروجين (-استراديول) بسبب تنشيط إنزيم ينتج أكسيد النيتروجين في خلايا الدماغ. يتم تدمير نقاط الاشتباك العصبي بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة عندما ترتفع مستويات SNO-C3.
ليبتون يقول, "لماذا تزداد احتمالية إصابة النساء بمرض الزهايمر كان لغزًا منذ فترة طويلة ، لكنني أعتقد أن نتائجنا تمثل جزءًا مهمًا من اللغز الذي يفسر ميكانيكيًا الضعف المتزايد للنساء مع تقدمهن في العمر."
المرجع مجلة:
- Hongmei Yang و Chang-ki Oh وآخرون. نظرة ميكانيكية إلى هيمنة الإناث في مرض الزهايمر بناءً على البروتين الشاذ S-nitrosylation من C3. علم السلف. دوى: 10.1126 / sciadv.ade0764
