المُقدّمة
جعل الخلايا الحية تومض بشكل فلوري مثل أضواء الحفلة قد يبدو تافهًا. لكن إثبات أنه من الممكن أن يكون خطوة نحو برمجة خلايا المناعة في الجسم يومًا ما لمهاجمة السرطانات بشكل أكثر فاعلية وأمانًا.
هذا هو وعد المجال المسمى علم الأحياء الاصطناعية. بينما يقوم علماء الأحياء الجزيئية بتجريد الخلايا من الجينات والجزيئات المكونة لها لمعرفة كيفية عملها ، يقوم علماء الأحياء التركيبية بالعبث بالخلايا لحملها على القيام بمآثر جديدة - اكتشاف أسرار جديدة حول كيفية عمل الحياة في هذه العملية. في هذه الحلقة ، يتحدث ستيفن ستروغاتز مع مايكل إلويتز، أستاذ علم الأحياء والهندسة الحيوية في معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا ومحقق في معهد هوارد هيوز الطبي.
استمع Apple Podcasts, سبوتيفي, Google Podcasts, الخياطة, TuneIn أو تطبيق البث المفضل لديك ، أو يمكنك ذلك دفقه من كوانتا.
النص الكامل
ستيف ستروغاتز (00:03): أنا ستيف ستروغاتز ، وهذا هو فرحة لماذا، بودكاست من مجلة كوانتا يأخذك إلى بعض أكبر الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها في العلوم والرياضيات اليوم. في هذه الحلقة ، سنتحدث عن البيولوجيا التركيبية.
(00:18) ما هي البيولوجيا التركيبية وما الذي يحاول العلماء فعله بها؟ ببساطة ، يمكننا القول أن البيولوجيا التركيبية هي اندماج بين علم الأحياء ، وخاصة البيولوجيا الجزيئية والهندسة. ما يميزه أنه يتعامل مع الخلايا كأجهزة قابلة للبرمجة. إنه نوع من أسلوب اللعب الذي يبني الدوائر ، ولكن ليس من الأسلاك والمفاتيح كما اعتدنا ، بل من المكونات البيولوجية ، مثل البروتينات والجينات. لا تختلف برمجة الخلايا بهذه الطريقة حقًا عن أجهزة الكمبيوتر البرمجية ، باستثناء أن لغة البرمجة ليست لغة Python أو C ++. إنها لغة علم الأحياء ، لغة الحمض النووي ، بهدف صنع بروتينات تتفاعل مع بعضها البعض ببعض الطرق الذكية.
(01:10) إن التطبيقات الطبية المحتملة للبيولوجيا التركيبية ضخمة. ولكن أيضًا ، فإن هذا النهج يحمل وعدًا لإلقاء الضوء على كيفية عمل الحياة في أعمق مستوى. إنه شيء واحد لفصل الخلايا عن بعضها لمعرفة كيفية عملها. هذا هو النهج الكلاسيكي للبيولوجيا الجزيئية. لكن من الشئ الآخر العبث بالخلايا لمحاولة حملها على أداء حيل جديدة ، وهو ما يفعله ضيفي ، مايكل إلويتز. على سبيل المثال ، بعد فترة من الزمن ، قام بتصميم الخلايا بحيث تومض وتنطفئ مثل أضواء عيد الميلاد. وهذه فقط البداية. مايكل إلويتز أستاذ علم الأحياء والهندسة البيولوجية في معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا ومعهد هوارد هيوز الطبي. مرحبا يا مايكل.
مايكل إلويتز (01:51): شكرًا ، ستيف. انه لشيء رائع أن أكون هنا.
ستروغاتز (01:53): لنتحدث عن الفكرة التأسيسية للبيولوجيا التركيبية. لقد ذكرت ذلك في المقدمة ، وهذا - تلك الخلايا الحية ، التي يمكننا التفكير فيها كأجهزة قابلة للبرمجة. في المجال ، البيولوجيا التركيبية ، يبدو أن لديكم هذه الفلسفة بأنكم يمكنكم التعرف على الخلايا عن طريق بناء وظائف في الخلايا بأنفسكم. بدلاً من تفكيك الأشياء ، ستتعلم من خلال الإبداع. نوع من مثل طفل يلعب في رمل أو شيء من هذا القبيل.
إيلويتز (02:23): نعم ، أعتقد ، كما تعلمون ، أعتقد ، بطريقة ما ، أن هناك كل هذه الأنواع المختلفة من الطرق لتقدير وفهم النظم البيولوجية. والنهج البيولوجي الكلاسيكي هو البدء بالتعقيد المذهل لخلية أو كائن حي سليم ومحاولة تشريحه وتفكيكه. ولذلك غالبًا ما تطرح أسئلة مثل ، ما هي الجينات اللازمة للخلية للقيام بشيء مثير للاهتمام ، أو للعثور على طعامها أو العثور على رفيق أو أي شيء من هذا القبيل؟ لذا فأنت تفكك نظامًا معقدًا وتحاول اكتشاف وظيفة مكوناته الفردية ، وكيف تعمل جميعها معًا لتوفر لك هذه الوظيفة. هذا نوع من البيولوجيا المنتظمة بطريقة ما.
(03:02) البيولوجيا التركيبية نوعًا ما تقلبها رأساً على عقب ، وهي تحاول نوعًا ما الوصول إلى هذا - أسئلة مماثلة ولكن من نهج معاكس. تقول ، دعونا نجرد كل شيء ونسأل ليس ما هو ضروري ولكن ما هو الكافي؟ ما هو الحد الأدنى من مجموعة المكونات والتفاعلات الكافية لتمكين الخلية من القيام بشيء ما؟ وميض وإيقاف. للذهاب - كما تعلم ، تحول إلى حالة مختلفة ، ما تريد. وهذا هو نوع النهج البناء ، نوع من البناء من الأسفل. ويمكنه الإجابة على أنواع مختلفة من الأسئلة. مثل ، شيء واحد يسمح لك بفعله هو مقارنة أنواع مختلفة من التصميمات لنفس الوظيفة وتسأل ، كما تعلم ، "هل هناك مزايا لتصميم دائرة واحدة على تصميم دائرة أخرى؟" على سبيل المثال.
(03:43) من الصعب القيام بذلك في نظام طبيعي ، حيث تبدأ بتصميم دائرة معقد. أنت لا تفهم حقًا كل شيء عن ذلك ، كما تعلم ، ولا يمكنك استبداله تمامًا بالضرورة بتصميم مختلف تمامًا. هذا ما تسمح به البيولوجيا التركيبية.
ستروغاتز (03:56): آه. لذلك أشعر بالحيرة قليلاً بشأن استخدامك لكلمة "دائرة". بالنسبة لي ، تبدو الزنزانة وكأنها مدينة بها الكثير مما يحدث هناك. كل هؤلاء اللاعبين المختلفين و ... ولكن ما الذي يدور في ذهنك عندما تتحدث عن دائرة؟ كيف تكون خلية ، أم - هل نظام التحكم في الخلية هو الدائرة؟ أو ماذا؟ ما هو التناظرية هنا؟
إيلويتز (04:15): نعم ، أعتقد أن التشبيه هو حقًا ، كما تعلمون - ما بداخل الخلية؟ هناك الحمض النووي ، وهو - الجينوم الخاص بك ، والذي يحتوي على تسلسلات كل البروتينات الفردية المختلفة. لذا فإن خلاياك مليئة ، حديقة حيوانات من هذه البروتينات المختلفة. والبروتينات ، مختلفة منها ، يمكنها إجراء تفاعل كيميائي ، أو يمكنها تكوين هياكل داخل الخلية ، أو يمكنها معالجة المعلومات في كثير من الحالات. والطريقة التي يفعلون بها ذلك هي أن كل من هذه البروتينات يمكن أن يعدل نوعًا ما بشكل فعال ، بطريقة معينة ، بروتين آخر.
(04:49) لذا فإن التشابه مع الدائرة الإلكترونية هو أنه تمامًا كما لديك مقاومات وترانزستورات وما إلى ذلك متصلة بأسلاك ، في الخلية لديك أنواع مختلفة من البروتينات التي تقوم بأشياء محددة لبعضها البعض بشكل محدد للغاية طرق. والسلك - تشبيه السلك يشبه حقًا الخصوصية الجزيئية. إنها حقيقة ، كما تعلمون ، أن بروتينًا ما سوف يلتصق نوعًا ما بنوع بروتيني آخر ويؤثر عليه بطريقة معينة.
ستروغاتز (05:15): آه. إنه أمر مثير للاهتمام حقًا لأي شخص حاول بناء شيء ما. أنت على طول الطريق دائما تواجه المشاكل. وكما تعلمون ، هناك إستراتيجية واحدة ، وهي أنه يمكنك إجراء هندسة عكسية لشيء تم بناؤه بالفعل. مثل ، على سبيل المثال ، إذا كنت ترغب في بناء راديو ، يمكنك العثور على راديو ، وتفكيكه ، والنظر إلى جميع الأجزاء ومحاولة معرفة ما يفعلونه. ولكن يبدو أن ما تقوله هو أن هناك نهج "أرضي" حيث تبدأ - يعجبني ما قلته ، "كافٍ ، بدلاً من ..." أو انتظر ، هل قلت "ضروري" بدلاً من "كافٍ"؟
إيلويتز (05:45): إنها كافية وليست ضرورية. إذن ما هو الحد الأدنى من الأشياء الكافية للقيام بشيء ما بدلاً من ما هو ضروري. لكن ربما يمكنني أن أضيف إلى ذلك ، على سبيل المثال ، أعتقد أن الغريب في الأمر قليلاً هو أنه لا يشبه تمامًا بنائه من الصفر. إنها ليست حياة اصطناعية ، إنها لا تخلق خلية من الجزيئات فقط. نحن نأخذ الجينات والبروتينات ونضعها في الخلية حتى تقوم بوظيفة معينة صممناها. لكنهم - للقيام بذلك ، عليهم الاستفادة من جميع القدرات الموجودة بالفعل في الخلية.
(06:14) على سبيل المثال ، إذا وضعت جينًا في تلك الخلية ، فسيتم التعبير عن هذا الجين ، مما يعني أنه سيتم تكوين بروتين منه. وسيتم تنفيذ ذلك من خلال مجموعة كاملة من الآلات الجزيئية ، والبوليميراز وأشياء من هذا القبيل ، والتي تقوم في الأساس بفعل ذلك طوال الوقت في الخلية. من ناحية أخرى ، نحن نبني الوظيفة التي نهتم بها ، لكننا نقوم بذلك داخل نوع من نظام التشغيل بطريقة توفرها الخلية ، كما تعلمون ، توفر كل البنية التحتية اللازمة لنا دائرة للتشغيل.
ستروغاتز (06:42): إذن أنت تستغل ما هو موجود بالفعل. ولكن يمكنك فعلاً أن تفعل ذلك ، كما تقول ، وظائف جديدة ربما حسب رغبتك - آمل ذلك ، حسب إرادتك.
إيلويتز (06:51): نعم ، هذا هو الشيء المحير للعقل حول علم الأحياء. هذا ، كما تعلم ، لم يكن من الضروري أن يكون صحيحًا بطريقة ما ، أن آلية الخلية تدعم ليس فقط الوظائف التي تطورت معها بشكل طبيعي ، ولكن أيضًا الوظائف الجديدة التي تقوم بتوصيلها أو زرعها من كائنات أخرى. يوجد هذا النوع من التوافق بين ، كما تعلمون ، جين من - يمكن وضع جين الأنسولين البشري في البكتيريا وإنتاج الأنسولين على الرغم من أن آخر سلف مشترك للإنسان والبكتيريا كان منذ مليارات السنين. لذا فهو نوع من المدهش. على سبيل المثال ، لا يمكنك استخدام تطبيق Windows وتشغيله على جهاز Mac ، ولكن يمكنك أخذ جين بشري والتعبير عنه في بكتيريا. لذا…
ستروغاتز (07:28): إذن هذه نقطة مثيرة للاهتمام حقًا ، هذا الأمر برمته - دعنا نرى ما إذا كان بإمكاني ، ربما سنقوم بتفكيك هذا قليلاً معًا. أنت تقول أنه بمحاولة جعل خلية تؤدي بعض الوظائف الجديدة ، ربما تعتقد أن جعل هذه المطالب أو جعلها تفعل شيئًا لم تتطور من أجله قد يؤدي إلى كسر الخلية ، أليس كذلك؟ مثل ذلك قد يتسبب في انهيار كل شيء. والكثير من الأدوات التي يصممها البشر ، والتي غالبًا ما يتم تحسينها بطريقة أو بأخرى ، هشة للغاية ، أليس كذلك؟ إذا سألت ، دفعتهم خارج منطقة الراحة الخاصة بهم ، فسوف ينهارون. أنت تقول أن هذا ليس تمامًا ما يحدث في الخلايا التي تعمل معها.
إيلويتز (08:05): هذا صحيح. هذا ما هو نوع من المدهش. والسؤال هو نوعًا ما ، كما تعلمون ، هناك سؤال عميق حول سبب كون الخلية هكذا. لماذا يتمتع بالمرونة لاستيعاب أنواع جديدة من البرامج التي تضعها فيه. لماذا ليس هشًا ، كما قلت. ويمكنني التكهن بذلك قليلاً.
ستروغاتز: بالتأكيد.
إيلويتز (08:23): حسنًا. أنا ، كما تعلم ، أعتقد أن الأمر يتعلق حقًا بمبدأ قابلية التطور. هذه هي فكرة أن الأنظمة الموجودة في الخلية ليست جيدة فقط فيما تفعله في هذه الخلية. إنها أنظمة استمرت في التطور على مدى مليارات السنين وتسمح للكائن الحي بالتطور. وللقيام بذلك ، يجب أن يتمتعوا بالمرونة لدعم أنواع جديدة من الوظائف التي يمكن أن تنشأ من خلال التطور. وبالتالي فإن الشيء نفسه الذي يجعل الكائنات الحية قابلة للتطور قد يجعلها أيضًا قابلة للهندسة.
ستروغاتز (08:53): آه هاه. ممتع ، صحيح. لذا بما أن التطور يعتمد على القدرة على التغيير - أعني ، هذا ما تعنيه كلمة "التطور" ، إنه نوع من التغيير بمرور الوقت. لذلك ، يجب أن تكون الخلية قادرة على استيعاب هذه الأنواع من الطلبات لتكون قادرة على التغيير بشكل تدريجي أو حتى في بعض الأحيان في القفزات الكبيرة. وأنت تقول ذلك ، إذن ، كل ما يسمح للخلايا بفعل ذلك ، يتيح لك أيضًا فعل ذلك بها بجعلك تفرض التغييرات عليها بدلاً من العالم الخارجي.
إيلويتز (09:22): بالضبط. نعم. وهكذا ، كما تعلمون ، هذه نوع من الأفكار الكلاسيكية. وفي الواقع ، هناك كتاب جميل بقلم [جون] غيرهارت و [مارك] كيرشنر ، نوعًا ما حول هذا الموضوع فكرة الاختلاف الميسر. لكنني أعتقد أنه من المثير للاهتمام التفكير في كيف ، كما تعلمون ، كيف من الواضح أن الخلية لم تتطور لتمكين البيولوجيا التركيبية ، على حد علمنا. لكن ، كما تعلمون ، هذه الخصائص تمكنها ، على الأقل إلى حد ما.
ستروغاتز (09:45): حسنًا ، لكن ربما من الأفضل أن نصل إلى الهدف من هذا. مثل لماذا تريد برمجة الخلايا؟ لماذا تتلاعب وتتلاعب على المستوى الخلوي؟ ماذا تحاول أن تفعل؟
إيلويتز (09:55): أعتقد أن هناك نوعًا من سببين للقيام بالبيولوجيا التركيبية ، نوعان من الأسباب. واحد هو أن هناك مجموعة كبيرة ومتنوعة من التطبيقات ، هل تعلم؟ يمكنك هندسة الخلايا لتكون مصانع صغيرة تنتج الأدوية والمواد والوقود وأنواع أخرى من المواد الكيميائية. ويمكنك القيام بذلك عن طريق إدخال جينات للإنزيمات. وعن طريق أخذ الإنزيمات من الكائنات الحية الأخرى وتجميعها معًا في كائن حي واحد ، يمكنك تحويل الخلية إلى مصنع صغير نوعًا ما. ويمكنه أن يصنع ، يجعل هذه المواد الكيميائية أرخص ، وفي كثير من الأحيان ، بشكل أكثر دقة ، وأن يصنع أنواعًا مختلفة من المواد الكيميائية مما قد تتمكن من القيام به في عملية التخليق الكيميائي التقليدية. لذلك هذا نوع من شيء مفيد وقوي للغاية.
(10:37) هناك أيضًا نوع محتمل من التطبيقات البيئية. كما تعلمون ، مثل الناس يقومون بهندسة بكتيريا أو ميكروبات يمكنها إصلاح النيتروجين أو إصلاح الكربون. هذا نوع من الإثارة حقًا ، ويمكن أن يكون له تأثير كبير ، من المحتمل ، في البيئة من أجل الاستدامة. ثم هناك تطبيقات من نوع ما على الجانب العلاجي. وأعتقد أن هؤلاء مثيرون بشكل خاص ، على ما أعتقد. لأنه ، كما تعلم ، الخلية ، إذا أمكنك برمجتها ، يمكن أن تكون دواءً رائعًا ، أليس كذلك؟ أقوى بكثير من الجزيء. لذا تعلمون ، الدواء الجزيئي يمكن أن يكون محددًا جدًا لهدفه. لكن يمكن برمجة الخلية لاكتشاف الكثير من المعلومات المختلفة في البيئة ، ومعالجة تلك المعلومات ، واتخاذ القرارات ، كما تعلم ، حاول العثور على خلايا مستهدفة محددة وتغيير سلوكها أو قتلها. لديه الكثير من المرونة القابلة للبرمجة كجهاز علاجي.
(11:25) هذا ، كما تعلمون ، أعتقد أن كل هؤلاء معًا هم نوعًا ما سبب وجيه لمحاولة اكتشاف كيفية برمجة الخلايا. والجانب الآخر منها هو القدرة على التعرف نوعًا ما على مبادئ علم الأحياء بهذه الطريقة. هذا فقط عندما تبدأ في اللعب بهذه المكونات ، فإنك تطرح أسئلة مختلفة حول الخلية أكثر مما قد تسأل عما إذا كنت تفكك نظامًا معقدًا حقًا. كما تعلم ، ربما تتعلم - هناك مكونات الخلية التي تحلل البروتينات. ثم تبدأ في التساؤل ، "حسنًا ، كيف يمكنني استخدام هذه لتحطيم أي بروتين أريده؟" على سبيل المثال. لذلك تبدأ نوعًا ما في أخذ وجهة نظر المستخدم. إنه يشبه إلى حد ما التحول من شخص يستخدم الكمبيوتر إلى شخص يحاول اختراق جهاز كمبيوتر أو برمجته. فقط ، أنت تسأل أسئلة مختلفة حول الكمبيوتر ، لذلك.
ستروغاتز (11:25): حسنًا ، فهذه ثلاثة اتجاهات مثيرة للاهتمام يجب علينا استكشافها. اسمحوا لي أن أرى ما إذا كان بإمكاني التلخيص. إذن ، البيولوجيا التركيبية ، في خدمة صنع أنواع جديدة من المصانع لإنتاج الأنسولين أو الجزيئات المفيدة الأخرى. لقد ذكرت البيولوجيا التركيبية للأشياء التي ليست بالضرورة طبية ، ولكن ربما يمكنها انتزاع الكربون من الغلاف الجوي أو المحيط ربما لمساعدتنا في تغير المناخ وهذا النوع من الأشياء ، أو ربما هضم المواد البلاستيكية وكل تلك النفايات العائمة. حول المحيط. وبعد ذلك ، كنافذة على علم الأحياء نفسه.
(12:40) هل يمكنك تحديد السياق لنا من حيث التاريخ أو من أين أتى الحقل نفسه؟ إذن ، من أين بدأت؟ هل هو موضوع قديم جدا؟ هل هو موضوع جديد جدا؟
إيلويتز (12:52): بالنسبة لي ، مثل أحد أعظم الإلهام يأتي حقًا من العصر الكلاسيكي للبيولوجيا الجزيئية ، عندما كان الناس مثل [فرانسوا] جاكوب و [جاك] مونود وآخرين يحاولون فهم كيفية عمل الخلايا تنظيم التعبير من جيناتهم. كيف يعرفون متى - مثل البكتيريا تتعرض لسكر جديد. كيف يعرف أنه يقوم بتشغيل الجينات الضرورية لاستقلاب هذا السكر؟ وقد اكتشفوا مثبطات ، وهي بروتينات توقف التعبير عن الجين. وأدركوا أنه في وجود السكر ، يمكن للسكر أن يعطل المكبس. لذلك لم يعد يوقف التعبير عن الجين الضروري لهضم السكر. لذلك كان ذلك بمثابة دائرة تنظيمية بسيطة للغاية. في الواقع ، كان السكر عبارة عن اللاكتوز. وأصبح هذا نموذجًا للبيولوجيا الجزيئية لفهم تنظيم الجينات.
ستروغاتز (13:39): أريد فقط أن أجعلك تتوقف هنا ، لأنني أشعر عندما نتحدث عن تنظيم الجينات أو التسلسل التنظيمي ، أو هذا النوع من الأشياء ، أشعر دائمًا أن هذا نوع من فكرة مجردة وهي حقًا تحبس الأنفاس ومثيرة ، عند فهمها ، لكنها تبدو مثل الكثير من الكلمات عندما لا يتم فهمها. لذا يمكن للبروتينات أن تفعل كل أنواع الأشياء في الخلايا. يمكن أن تكون هيكلية ، كما يعلم الجميع أن شعرهم مصنوع من الكولاجين ، أليس كذلك؟ لذلك لدينا ، يمكنك استخدام البروتينات لعمل تراكيب فعلية مثل الشعر ، أو يمكن أن تلعب دورًا في بشرتك أو أي شيء آخر. حسنًا ، هناك ذلك. لذا يمكن للبروتينات أن تفعل هذا الشيء المتواضع - فقط أن تكون جزءًا من المبنى. ثم يمكنهم أيضًا القيام بأشياء مثل مساعدة التفاعلات الكيميائية على أن تكون أسرع مما كانت ستفعله بخلاف ذلك. يمكن أن تكون إنزيمات ، يمكن أن تكون محفزات ، يمكنهم فعل هذا النوع من الأشياء.
(13:45) لكن الشيء الغريب حقًا أن بعض البروتينات يمكن أن تفعله ، بالنسبة لطريقة تفكيري كشخص ساذج عن علم الأحياء ، هو أنها تستطيع تشغيل الجينات أو إيقاف تشغيلها. مثل ، أنت تتحدث عن القامعين. لذلك يمكن للبروتين في الواقع أن يساعد بعض الجينات الأخرى على إنتاج المزيد من البروتين الآخر ، بما في ذلك نفسه. أعني ، هذا هو المكان الذي تدخل فيه حقًا في حلقات منطقية غريبة. أنا بروتين يخبر جيني "يجعلني أكثر" أو "قلل مني." هذا هو الجزء التنظيمي ، أليس كذلك؟
إيلويتز (14:58): أجل ، بالتأكيد. وأعتقد أن هذا هو المكان الذي تصبح فيه الأشياء ممتعة حقًا ، لأنه ، كما تعلمون ، تمامًا كما قلت ، يمكن للبروتين أن يوقف نفسه - أو يوقف الجين الخاص به أو يشغل الجين الخاص به ، مما يعني حقًا التحكم في مستواه. وفي الحقيقة ، لا يقتصر الأمر على ذلك فقط. يفعل ذلك. لذلك أعتقد أن هذا النوع من الدوائر - الذي هو في الحقيقة أبسط دائرة مثيرة للاهتمام يمكنك تخيلها ، الجين يوقف نفسه - يحدث في كثير من الأحيان أكثر مما تتوقعه بالصدفة. كما تعلم ، يحدث هذا في كل وقت تنظم فيه الجينات نفسها. ويمكنهم أن يفعلوا ذلك بشكل سلبي ، ويقمعون أنفسهم. هناك أيضًا بروتينات تقوم بتشغيل الجينات التي يمكنها تشغيل نفسها بشكل متساوٍ ، ولها أنواع أخرى من الوظائف.
(15:37) لذا إذا بدأت في تعميم ذلك نوعًا ما ، وتخيلت نوعًا من الشبكة ، حيث لديك مجموعة من هذه البروتينات ، وكلها تنظم بعضها البعض بطرق مختلفة. ثم ، كما تعلمون ، تخيل نوعًا ما رسمًا بيانيًا مع مجموعة من هذه الجينات والسهام التي تقول أيها ينظم أي منها آخر. تبدأ نوعًا ما ، كما تعلمون ، في تصور مدى تعقيد تنظيم الخلية - أن هناك كل هذه الأسهم المختلفة بين كل من هذه الهيئات التنظيمية ، وكل من الأخرى. وهم نوعًا ما ... ماذا يفعل كل ذلك؟ ما أنواع السلوكيات التي يولدها؟
ستروغاتز (16:06): أعني ، بالضبط ، لأن هذا الشيء يبدأ في الظهور لي كجهاز كمبيوتر ، حيث توجد دوائر تبديل تعمل على تشغيل كل منها ، كما تعلم ، شيء - عناصر تعمل على تشغيل أو إيقاف تشغيل بعضها البعض. وإذا كنت متواجداً ، سأجعلك تنزل ، والآن أنت خارج ، ولكن الآن تركك يترك شيئًا آخر يستمر. ويبدأ أيضًا في الظهور وكأنه دماغ ، أليس كذلك؟ أعني أن الأدمغة لديها كل هذه الخلايا العصبية التي تثبط بعضها البعض أو تنشط بعضها البعض. لذلك تبدأ في الشعور بأن الخلية تستطيع ، بمعنى كيميائي معين ، أن تفكر.
إيلويتز: إطلاقا.
ستروغاتز: أو احسب أو شيء من هذا القبيل.
إيلويتز (16:36): بلى. إنهم - بالتأكيد يقومون بالحساب ، وهذا - يمكنك أن ترى ذلك في العديد من الأنظمة المختلفة في علم الأحياء. هذا ليس مجرد نوع من الاستيعاب السلبي للمعلومات. إنها تعالج تلك المعلومات ، وتقوم بذلك من خلال هذه الدوائر الجزيئية.
ستروغاتز (16:49): ما هو السؤال أو مجموعة الأسئلة في صميم بحثك؟
إيلويتز (16:54): حسنًا ، أعتقد ، بالنسبة لي ، الأمر يشبه حقًا: ما الذي يتطلبه الأمر لجعل علم الأحياء قابلاً للبرمجة؟ حتى نتمكن من إنشاء ، كما تعلمون ، تقريبًا أي وظيفة جديدة نريدها من الخلايا. حسنًا ، هذا نوع من المظهر الكبير. هذه مشكلة كبيرة وصعبة وكبيرة - وهذه مشكلة كبيرة.
ستروغاتز: هذه واحدة كبيرة.
إيلويتز (17:11): بلى. لذا ، كما تعلمون ، أعتقد أن الفرضية التي نعمل معها - هي فقط ، مثل الدوائر الإلكترونية؟ لن تقوم ، في هذه المرحلة من الزمن ، بربط ترانزستورات عشوائية معًا لترى ما سيحدث. ستستخدم مجموعة من مبادئ تصميم الدوائر والإلكترونيات المحددة جيدًا والتي اكتشفها الناس على مدى عقود عديدة. ولذا فإننا نوعا ما نشعر بأنواع الدوائر المناسبة لأي نوع من الوظائف.
(17:37) ولذا فإن فرضيتنا هي حقًا أن هناك مبادئ مماثلة لتصميم الدوائر البيولوجية. وربما لم يكتشف الكثير منهم بعد. لكن يمكن اكتشافها ، ويجب أن تنطبق بالتساوي على الدوائر الطبيعية ، أو يمكن أن تنطبق بالتساوي على الدوائر الطبيعية التي تطورت. وسيمكننا أيضًا من صنع دوائر تعمل بشكل أكثر توقعًا في الخلية. بعبارة أخرى ، نحاول أن نفهم نوعًا ما مبادئ تصميم الدارات - الدوائر التي لم يتم استيرادها فقط من الهندسة الكهربائية ، ولكنها في الواقع أكثر ملاءمة لطريقة عمل الخلية. لأنه بعد كل شيء ، هذه دوائر جزيئية ، وليست دوائر إلكترونية.
(18:14) هذا نوع من السؤال. ولكن كيف تفعل ذلك بالفعل؟ حسنًا ، كما تعلم ، لا يمكنك الانتظار نوعًا ما حتى تسقط المبادئ عليك ، كما تعلم. عليك أن تخرج وتحاول البحث عنها. والآن ، ما نحن متحمسون بشأنه حقًا هو أن معظم البيولوجيا التركيبية ، أود أن أقول ، كانت تركز حتى الآن على الوظائف التي يمكنك برمجتها في خلية واحدة. لذا يمكنك تنمية هذه الخلية لتصبح مجموعة سكانية ، لكن كل الخلايا في تلك المجموعة ستفعل الشيء نفسه.
(18:40) لكننا نعلم أن الكثير من الأشياء الأكثر إثارة في علم الأحياء تستفيد من حقيقة أن الخلايا تحب العمل معًا. لذلك نحن كائن حي عملاق متعدد الخلايا يتكون من تريليونات من الخلايا. وحتى البكتيريا ، التي يعتقد الناس أنها كائنات وحيدة الخلية ، نادرًا ما تكون بمفردها. كما تعلم ، إنهم يتفاعلون مع بعضهم البعض ومع الكائنات الحية الدقيقة الأخرى في بيئات معقدة. وبالتالي فإن الكثير من الوظائف المدهشة حقًا حول الخلايا تأتي من قدرتها على العمل معًا كنظم متعددة الخلايا. ونود نوعًا ما جلب البيولوجيا التركيبية إلى هذا المستوى متعدد الخلايا ، من خلال بناء دوائر تستفيد من تعدد الخلايا للقيام بأشياء يصعب القيام بها لخلية فردية.
ستروغاتز (19:19): أعني ، هذه قصة غنية أن نتحدث عن السلوك الجماعي للخلايا ، خاصة عندما يكون لديهم أدوار متباينة لتلعبها. لكني أشعر أنه يتعين علينا التحدث عن جانب الدائرة أولاً. لذلك أتساءل عما إذا كان بإمكاننا ، قبل أن ندخل في السلوك الجماعي ، التحدث فقط ، كيف تتشابه الدائرة البيولوجية أو كيف تختلف عن الدائرة الإلكترونية؟
إيلويتز (19:42): أحد الأشياء المفضلة لدي الذي يربط حقًا بالفرق الأساسي بين ، كما تعلم ، الدائرة الإلكترونية والدائرة البيولوجية هو شيء نسميه الضوضاء. لذلك يمكن أن يكون للنظام عشوائي جوهري فيه. بمعنى آخر ، قد لا يكون السلوك متوقعًا تمامًا. إنها ليست حتمية. هذه كلها طرق مختلفة لقول نفس الشيء. وفي الدائرة الإلكترونية ، هناك ضوضاء ، كما تعلمون ، هناك ضوضاء في تدفق الإلكترونات على طول السلك. كل ما في الأمر أننا صممنا دوائر إلكترونية بحيث لا يؤثر هذا الحجم من الضوضاء فعليًا على سلوك الدائرة. لذا فإن هذه الدائرة الإلكترونية في جهاز الكمبيوتر الخاص بك سوف تتصرف بشكل حاسم. تماما كما هو متوقع.
(20:21) لا يبدو أن الحياة تعمل في ذلك النظام. داخل الخلية ، يمكن أن يتقلب التعبير عن الجين ، وهذه التقلبات تكون عشوائية. إنها عشوائية في جوهرها ، وهي بطريقة خارجة عن سيطرة الخلية. يمكن للخلية أن تقول ، "أريد المزيد من هذا الجين أو أقل" ، يمكنها التحكم في الأشياء من الناحية الكمية. لكن الكمية الدقيقة للبروتين الذي يولده ، على سبيل المثال ، لا يتم تحديدها بدقة. وعندما تفكر في الأمر ، تأتي فقط من الهندسة الكهربائية ، فإنها تبدأ في الظهور ، حسنًا ، الخلايا ليست جيدة جدًا. إنها ليست بجودة أجهزتنا الإلكترونية.
لكن بعد فترة ، تبدأ في إدراك أن هذه ، كما تعلم ، ميزة وليست مجرد خطأ في نواح كثيرة. لذا فهو شيء يمنح الخلايا القدرة على امتلاك مولدات أرقام عشوائية صغيرة خاصة بها بطريقة ما لاستخدام الاستراتيجيات الموزعة. على سبيل المثال ، لتقسيم العمل ، ربما لدي مجموعة من الخلايا ، جميع الخلايا تكافئ نوعًا ما مع بعضها البعض. ولكن من خلال الاستفادة من الضوضاء ، يمكنني القول أنني أريد 30٪ من هذه الخلايا للقيام بهذا الشيء و 70٪ للقيام بهذا الشيء الآخر.
ستروغاتز (21:27): فلنتحدث عن بعض الأشياء التي قمت بها في المختبر ، مايكل. وفي الواقع ، إذا كنت آمل ألا أحرجك ، أعني ، فأنت معروف نوعًا ما. أنت ، على سبيل المثال ، أنشأت شيئًا يسمى القامع، وهو نوع من مزيج من شيء يقوم بالقمع والتذبذب. هل يمكنك إخبارنا عنها؟ ماذا يفعل القامع؟
إيلويتز (21:48): المكبوت عبارة عن دائرة اصطناعية تولد - تعمل نوعًا ما مثل ساعة صغيرة داخل الخلية. لذلك فهو يولد اهتزازات في مستويات البروتينات الخاصة به. لكن السؤال هو نوعًا ما ، على ما أعتقد ، لماذا تبني شيئًا كهذا؟ وهذا شيء - كنت طالبة دراسات عليا في جامعة برينستون ، أعمل معها ستانيسلاس ليبلر في مختبره ، وبدأنا في الاهتمام ، حقًا بالأسئلة المتعلقة بخصائص أنواع مختلفة من الدوائر. وما بدأنا نتساءل هو ما إذا كان بإمكانك بالفعل بناء دائرة اصطناعية تقوم بشيء غير بديهي من الصفر. وكان السؤال ، بالطبع ، ما هو نوع الدائرة التي ستبنيها؟ يمكنك بناء أنواع مختلفة من الأشياء أو المفاتيح أو أي شيء تقريبًا يمكنك تخيله.
(22:31) كما تعلم ، أعتقد أن أحد أكثر الأشياء الرائعة في علم الأحياء هو دوائر الساعة هذه. لذلك لدينا ساعاتنا اليومية. دورة الخلية هي نوع من الساعات التي تجعل الخلية تنمو وتنقسم ، وتنمو وتنقسم ، مرارًا وتكرارًا. هناك أنواع مختلفة من الساعات في علم الأحياء. وعبر العلم والفيزياء على وجه الخصوص ، تعتبر المذبذبات مهمة دائمًا نوعًا ما.
(22:53) ولذا تساءلنا نوعًا ما ، هل يمكننا بناء شيء كهذا؟ وما توصلنا إليه في النهاية كان تصميمًا نسميه الآن المكبِع. وهي نوع من لعبة الورق والمقص الصخري للبروتينات داخل الخلية. لذا فإن فكرة الدائرة هي ، أنها مبنية من ثلاثة أنواع من البروتين ، والتي تسمى ، والتي تحدثنا عنها بالفعل ، هذه المكثفات. ويمكن لكل من هذه المكابس على وجه التحديد قمع القامع التالي في الدائرة. لذا يقوم Repressor 1 بقمع Repressor 2 و Repressor 2 لقمع Repressor 3 و Repressor 3 لقمع Repressor 1 مرة أخرى. لذا فهو نوع من طبولوجيا ورق مقص ، إذا كنت تريد.
إيلويتز (23:33): لذا إذا بدأت نوعًا ما في تخيل ما يمكن أن تفعله هذه الدائرة ، فتخيل أن لدي فجأة الكثير من Repressor 1. سيؤدي ذلك إلى تقليل تعبير Repressor 2 ، لذلك ستبدأ في تقليل هو - هي. في النهاية سيختفي Repressor 2. إذا اختفى ، فهذا يسمح لـ Repressor 3 بالظهور. وهكذا ستبدأ في صنع الكثير من Repressor 3 ، وسيؤدي ذلك إلى إيقاف تشغيل Repressor 1 مرة أخرى. لذا فإن التغيير في أحد القامع في نهاية المطاف ، بعد أن ينتشر حوله حلقة التغذية الراجعة هذهيسبب نوعاً من التأثير السلبي على نفسه ولكن مع تأخير زمني. وقد اتضح أن هذا كافٍ لإعطائك ذبذبات مستدامة ذاتيًا ستستمر على نحو متقطع ، مع نمو الخلية وانقسامها.
ستروغاتز (24:09): والآن ألم تجد طريقة لجعل هذا مرئيًا ، مثل العين المجردة؟
إيلويتز (24:15): نعم ، هذا أمر بالغ الأهمية. وهذا أيضًا نوع مثير للاهتمام علميًا أنه ، كما تعلمون ، في التسعينيات ، كان هناك هذا التحول المذهل في علم الأحياء بسبب استنساخ البروتين الفلوري الأخضر ، والذي كان جينًا من قنديل البحر يصنع بروتينًا مضيئًا أخضر ، ومن هنا جاء اسمها. و الناس - مارتن شلفي نوع من استنساخ ذلك من قنديل البحر وعبّر عنه في البكتيريا وأظهر أن هذا الجين في حد ذاته كافٍ لصنع بروتين أخضر. لذا يمكنك الآن النظر إلى الأشياء التي تحدث في الخلية دون الحاجة إلى قتل الخلية ، أو تكوين عدد ضخم من الخلايا.
(24:48) إذن ما فعلناه هو أننا أخذنا ثلاثة من أفضل الجينات الكابتة تميزًا ، وقمنا بهندستها نوعًا ما في هذه الدائرة المكونة من ثلاثة بروتينات. ثم وضعنا هذا البروتين الفلوري الأخضر وكان لدينا واحد من ثلاثة بروتينات تتحكم فيه. ولذا فإن الفكرة هي أنه إذا كانت التذبذبات تحدث داخل الخلية وقمنا بعمل فيلم عن الخلايا ، فبإمكانك نوعًا ما أن تنظر إلى الخلايا ، ويمكنك مشاهدتها في الفيلم ، وسترىهم تصبح أكثر إشراقًا وخفتًا ، وأكثر إشراقًا وخافتًا بمرور الوقت.
(25:15) هذا ، وهذا ، في الواقع - أعني ، الشيء المثير للاهتمام بالنسبة لي هو أنه بينما كنت أقوم ببنائه ، لم يكن لدي أي فكرة عما إذا كان سيعمل. لذلك عندما قمنا بالفعل بدمج هذا النظام في الخلية وبدأنا في تصوير الأفلام ، ثم رأيت في الواقع الخلايا نوعًا ما ، كما تعلمون ، تومض وتتوقف مع مرور الوقت. كانت تلك حقًا لحظة غير عادية بالنسبة لي.
ستروغاتز (25:36): هل تتذكر أي شيء يمكن أن تشاركه معنا عن حياتك الشخصية - مثل ، هل اتصلت بوالديك أو ، كما تعلم ، أفضل صديق أو أي شيء من هذا القبيل؟
إيلويتز (25:45): أتذكر إعداد التجربة ، في الواقع ليس لدي أي فكرة عما إذا كانت ستنجح أم لا. وفي وقت صنع الأفلام ، كان المجهر الذي لدينا يفقد التركيز. لذلك كنت آخذ قيلولة على أريكة صغيرة بالقرب من المختبر. وبعد ذلك كنت أقوم وأضبط المنبه كل ساعة للذهاب وأعيد تركيز المجهر. لذلك كنت أفقد النوم نوعًا ما. ومن ثم يصعب رؤيتها في الوقت الفعلي ، لأن التذبذبات بطيئة. إنهم ، كما تعلمون ، يستغرقون عدة ساعات. ولذا لا يمكنك مجرد النظر إليه ومشاهدته في الوقت الفعلي. يمكنك أن تقول لنفسك نوعًا ما ، "كنت أعتقد أن الزنزانة كانت مشرقة من قبل. أعتقد الآن أنها قاتمة ". ولكن فقط عندما تقوم - بعد ، كما تعلم ، في الصباح ، بإعادة عرض الفيلم بأكمله ومشاهدته ، عندها يمكنك في الواقع رؤية الخلايا وهي تومض وتغلق. لذا نعم ، لقد أخبرت الناس. أخبرت الجميع بالجوار ، وأكثر مما أرادوا أن يعرفوه. كان ذلك ، كما تعلمون ، مثيرًا للغاية.
ستروغاتز (26:37): شكرا لمشاركتك هذه القصة معنا. لأن هذا جزء من متعة كونك عالمًا ، أن الأشياء تعمل أحيانًا وهي ، كما تعلم ، رغم كل الصعاب ، لأنه كما قلت ، علم الأحياء معقد. هناك الكثير من الأشياء التي يمكن أن تسوء. لكن كان لديك حليف واحد إلى جانبك في كل هذا ، والذي كان فرعًا من الرياضيات ، فرع الرياضيات الذي أحببته - الديناميكيات غير الخطية - التي أريد أن أؤمن أنها ساعدتك في عملك ، لكنني لا أفعل ذلك. لا أعرف الخلفية الدرامية هنا حقًا. فهل هذا صحيح؟ هل ، هل ساعدتك الرياضيات في تصميم المكبِع؟
إيلويتز (27:13): نعم ، أعني ، أعتقد أن هذا صحيح حقًا. لدي بالفعل كتاب Steve Strogatz الكلاسيكي ، الديناميكيات اللاخطية والفوضى. وفي الحقيقة ، ما يعنيه تصميم الدائرة ، هناك نوع من مستويين من التصميم ، أحدهما بناء هذه القطع من الحمض النووي واكتشاف ، بالضبط ما هي التسلسلات التي يجب استخدامها. لكن الآخر هو الجانب الرياضي. وهكذا تعلمون ، إذا فكرت في هذه الدائرة التي وصفتها ، المكبِط ، يمكن أن تتأرجح بالطريقة التي قلتها للتو ، كما تعلمون ، مع استمرار صعود وهبوط جميع البروتينات. ولكن نفس الدائرة يمكن أن يكون لها سلوك ممل للغاية أيضًا ، حيث يمكنك أن تصنع القليل من كل من البروتينات الثلاثة وهذا يكفي فقط بحيث تستمر في إنتاج ما يكفي منها جميعًا. وكلها متسقة مع نفسها ، ولا يحدث شيء مثير للاهتمام حقًا. في الواقع ، يمكن للدائرة نفسها ، من حيث المبدأ ، أن تفعل كلا الأمرين. وكان السؤال ، كيف يمكنك التأكد من أنه يفعل الشيء الذي تريده أن يفعله ، التذبذب ، وليس نوع الشيء الممل؟
(28:03) ما فعلناه هو أننا كتبنا بالضبط ، باستخدام الطرق الموجودة في كتابك ، مجموعة من المعادلات التفاضلية ، والتي تصف كيف يجب أن يعتمد معدل تغير كل من البروتينات الثلاثة على كل من البروتينات الأخرى في الدائرة. وعندما تدون هذه المعادلات ، وتقوم بتحليل الاستقرار الخطي ، ستكتشف نوعًا ما ، كما تعلم ، أن هذه الدائرة لديها حالة ثابتة واحدة فقط. بعبارة أخرى ، نقطة واحدة حيث إذا وضعت الدائرة في تلك النقطة ، فإنها ستبقى هناك. والسؤال حول ما إذا كانت ستتذبذب أم لا يتعلق بالسؤال عما إذا كانت هذه النقطة مستقرة أم غير مستقرة. لذا إذا كانت مستقرة ، فهذا يعني أنك إذا دفعتها بعيدًا قليلاً ، فسوف تعود إلى الوراء مباشرة. هذا هو الحل الممل.
(28:40) ولكن في بعض الظروف ، يصبح غير مستقر. ثم يطور النظام ما تعرفه جيدًا. إنها تسمى دورة الحد ، حيث لا خيار أمامها سوى الاستمرار في الدوران حولها وحولها. وهذا هو السلوك الوحيد المستقر ، أو - غير المستقر ، ولكنه السلوك الوحيد الذي يمكنه القيام به. وهذا ما أردناه حقًا. وهذا النوع من الخصائص الرياضية لدورة الحدود سيكون مرغوبًا حقًا لأنه إذا كان هناك نوع من الأشياء التي لا يمكن السيطرة عليها داخل الخلية والتي تزعج الخلية ، فهذا النظام الذي وضعناه ، نود أن نعود إليه تلك الدورة المحدودة - يجب أن تستمر في التذبذب وليس أن التذبذب لن يتدهور بسبب كل تلك الأشياء.
(29:14) هذا شيء جميل بخصوص المكابس: إنه يحتوي على هذا النوع من حل دورة الحد. وما تعلمناه من الرياضيات هو في الأساس ما كان عليك فعله بالدائرة لجعلها أكثر عرضة للتذبذب. وما تعلمناه هو أنه كان علينا التأكد من أن الجينات يتم التعبير عنها على مستوى عالٍ ، لكن البروتينات غير مستقرة ، وأنها تتحلل بسرعة داخل الخلية. وهذا يتطلب نوعًا من هندسة العلامات الصغيرة على البروتينات التي تجعل الخلية تحللها ، وهو أمر غير متوقع. نعم.
ستروغاتز (29:40): أوه ، ممتع. مرتب. لذلك ، كما تعلمون ، أحيانًا كعلماء رياضيات ، نود أن نعتقد أننا مفيدون للعلماء في مجالات أخرى ، وخاصة علم الأحياء ، كواحد من أكثر الموضوعات إثارة هناك. لكن ليس من السهل دائمًا العثور على أمثلة جيدة حقًا لما كانت الرياضيات مفيدة في خدمة علم الأحياء. لذلك أقدر سماع أن هذه كانت إحدى الحالات التي قمنا فيها ببعض الخير.
إيلويتز (30:04): يمكنني أيضًا إضافة شيء واحد صغير -
ستروغاتز: نعم من فضلك.
إيلويتز: إنها ليست مفيدة فقط ، إنها ضرورية حقًا. لأنه حتى مع المكبِط ، وهو عبارة عن ثلاثة جينات فقط - وعندما تبدأ في الوصول إلى دوائر أكثر تعقيدًا ، تزداد هذه المشكلة سوءًا - لا يمكنك التفكير بشكل بديهي فيما ستفعله الدائرة. الأمر معقد للغاية. أنت حقًا بحاجة إلى هذه الأدوات الرياضية.
ستروغاتز (30:20): إذا فهمت بشكل صحيح ، فقد قمت أنت وزملاؤك مؤخرًا ببعض العمل على هذا السؤال القديم حول كيف يمكنك الانتقال من الخلايا التي تحتوي جميعها على نفس الجينوم ، ومع ذلك يمكن أن تصبح عددًا لا يحصى من هذا القبيل. من أنواع مختلفة ممكنة من ... يمكن أن يكون لديهم كل هذه المصائر المختلفة. يمكن أن تصبح خلايا كبد وخلايا مناعية وخلايا دم وأي نوع من الأشياء ، حتى مع نفس الجينات. لذلك هذا ، بالطبع ، سؤال ضخم في علم الأحياء ، السؤال عن كيفية التمييز. كيف تحصل على التعقيد؟
ما الذي فعلته جميعًا مؤخرًا؟ أنا أعلم أنه يحمل اسم مولتيفات، ولكن ما كل هذا؟
إيلويتز (30:59): بالتأكيد ، أجل. كما قلت ، هذا مثل هذا السؤال التأسيسي في علم الأحياء. مثل ، لماذا أو كيف تولد الخلايا أنواعًا منفصلة من الخلايا؟ تمامًا كما قلت: الكبد ، والدم ، والخلايا العصبية ، كما تعلمون ، والعديد والعديد من الأنواع الفرعية المختلفة لكل هذه الأشياء و- كما تعلمون ، بدلاً من بعض الهريسة الكبيرة من الخلطات الوسيطة من كل هذه الأشياء. وإحدى الأفكار الأساسية هي أنه على الرغم من أن جميع الخلايا لها نفس الجينوم (تمامًا كما قلتم) ، يمكن أن توجد الخلايا في هذه الحالات المختلفة وتكون الحالات مستقرة. إنهم مثل الجلوس - بلغة الأنظمة الديناميكية - في نوع من الجاذبين المستقرين. لذلك إذا كان هناك القليل من الاضطراب أو التقلب في تركيز أحد المكونات ، فلا بأس ، لأنه مستقر ، وسيعود إلى تلك الحالة.
(31:43) إذن السؤال يشبه نوعًا ما ، ما هي أنواع الدوائر التي يمكن أن تولد جاذبات متعددة أو نقاط مستقرة من هذا القبيل؟ وبعد ذلك ، إذا فكرت في كيفية تطور الكائنات الحية عبر فترات زمنية تطورية ، يمكن أن يزداد التعقيد ، أليس كذلك؟ لدينا أنواع خلايا أكثر بكثير من الذبابة. ومع ذلك ، فإننا نستخدم الكثير من نفس أنواع الجينات والبروتينات لتوليد تلك الأنواع من الخلايا مثل الذبابة. هناك شيء ما يتعلق بدارات التحكم في مصير الخلية ، الطبيعية منها نوعًا ما قابلة للتوسيع أو قابلة للتطوير. يسمح للكائن الحي بتطوير مصائر جديدة بمرور الوقت.
(32:18) لذلك كنا نوعا ما نفكر في هذا كمشكلة أساسية لتعددية الخلايا التركيبية. يمين؟ إذا كنا سنصنع نظامًا اصطناعيًا متعدد الخلايا ، يجب أن نكون قادرين على امتلاك خلية يمكنها الدخول في مجموعة من هذه الحالات المختلفة والجلوس هناك بثبات. وسيكون من الرائع أن تحتوي على مجموعة من الخصائص الأخرى أيضًا.
(32:35) كان لدي هذا الطالب الرائع والمبدع حقًا ، رون تشو. وكما تعلم ، جاء إلى المختبر ، كنا نتحدث عن هذه الأشياء وبدأ يفكر ، نوعًا ما ، ما الذي يتطلبه بناء نظام مصير الخلية الاصطناعية من الصفر؟ فبدلاً من محاولة معرفة كيفية عمل العناصر الطبيعية ، هل يمكننا فعلاً بناء واحدة؟ وبدأنا ننظر إلى ما يعرفه الناس عن بعض أفضل أنظمة التحكم في مصير الخلايا الطبيعية المفهومة. على سبيل المثال ، هناك أنظمة تتحكم في مصير العضلات تدفع أنواعًا معينة من الخلايا الجذعية لتصبح عضلة. وبالمثل ، هناك دوائر أخرى تدفع الخلايا لتصبح خلايا جذعية لتصبح نوعًا من الخلايا العصبية ، على سبيل المثال.
(33:11) وهناك شيء غريب حول هذه الدوائر في الطبيعة ، وهو أن البروتينات الرئيسية التي تتحكم في المصير هي نفس النوع من - هذه البروتينات التي تتحكم في تنظيم الجينات ، مثل الكابتات والمنشطات التي تحدثنا عنها سابقًا. لكن لديهم هذه الخاصية الغريبة ، وهي أنهم لا يميلون إلى العمل بمفردهم ، كما يفعلون في البكتيريا - ولكن في الكائن الحي متعدد الخلايا ، يميلون إلى العمل معًا. لذلك ، في الأساس ، يمكن أن يكون لديك ، كما تعلمون ، بروتينًا ما نسميه "ديميريز" ، وسوف يلتصق بنسخة أخرى من نفسه ، أو يمكن أن يلتصق بنسخة من أحد البروتينات الأخرى. وهناك عائلات من هذه البروتينات ، وهي تلتصق ببعضها البعض في كل هذه التركيبات المختلفة.
(33:48) هذا غريب بعض الشيء. لماذا هو من هذا القبيل؟ ويمكن للأزواج المختلفة القيام بأشياء مختلفة. لذلك قد يكون هناك زوج واحد ينشط التعبير عن أحد البروتينات في هذا الزوج ، وزوج آخر قد لا يفعل شيئًا على الإطلاق. قد تلتصق ببعضها البعض فقط ولا ترتبط بالحمض النووي ولا تفعل أي شيء.
(34:04) لذا إذا نظرت إلى تلك الدوائر ، ستجد نوعًا من هذا الموضوع - الكلمة الفاخرة التي نستخدمها لهذا هي "دمج ثنائي الأبعاد". ونرى ذلك كموضوع في هذه الدوائر. وحاولنا التفكير ، على سبيل المثال ، ما هو أبسط تصميم يستخدم هذا النوع من هذا الموضوع ولكن لا يزال من الممكن هندسته في خلية الثدييات؟ والدائرة التي نطلق عليها ، في النهاية ، "Multifate" تعتمد على هذا الموضوع.
(34:25) والفكرة هي أنه يحتوي على مجموعة من البروتينات - يمكننا فقط تسميتها A و B و C وهكذا دواليك. ويمكن لكل من هؤلاء أن يقترن مع نفسه في ثنائي الملمس. لذا فهو يشبه AA dimer ، ويمكن لهذا الثنائى تنشيط المزيد من التعبير عن A. وبالمثل يمكن B - سوف يجعل الجين B B و B يتزاوجان مع B آخر ويجعلان BB ، و BB سوف ينشط التعبير عن B ، وهكذا دواليك . لكن الحيلة هي أنه يمكنهم أيضًا الاقتران مع بعضهم البعض. لذا يمكنك أيضًا إنشاء AB و BC ، وهكذا دواليك. وهذه البروتينات في هذا التصميم لا تفعل شيئًا على الإطلاق. لذا فإن حقيقة أنهم لا يفعلون شيئًا تعني أنه إذا صنعت الكثير من A ، فيمكن أن يمتص نوعًا ما مثل الإسفنج بعضًا من B ويمنع B من فعل أي شيء ، والعكس صحيح.
ستروغاتز: أوه ، حسنًا ، لطيف.
إيلويتز (35:07): هذا ما يؤدي إلى نوع من الديناميكيات المثيرة للاهتمام. يمكنك نوعًا من تحليل النظام وما تدركه هو أنه يمكن أن يولد عوامل جذب متعددة وحالات مستقرة متعددة. على سبيل المثال ، إذا أخذت اثنين من هذه البروتينات ، فقط A و B ، يمكنك تكوين ثلاث حالات.
ستروغاتز (35:23): دعني أرى إذا فهمت ذلك. لذلك باستخدام A و B ، يمكنني فعل ذلك ، يمكنني عمل شيء يفعل ما هو AA أو BB أو AB. هل هؤلاء الثلاثة؟
إيلويتز (35:32): نعم ، يمكن أن يكون لديك حالة تجعل "أ" فقط ، حالة تصنع "ب" فقط ، أو حالة تجعل فقط نسبة معينة من "أ" و "ب" معًا.
ستروغاتز (35:39): حسنًا. لذا من بين اثنين ، لم نستخدم عامل النسخ للكلمة ، إنك فقط تسميها بروتينات ، أيا كان.
إيلويتز (35:45): يمكننا أن نسميها عوامل النسخ.
ستروغاتز: حسنًا ، اتصل بهم ما تريد.
إيلويتز: نعم ، إنها عوامل النسخ ، نعم.
ستروغاتز (35:50): إذن كان لديك اثنان منهم ويمكنهم تكوين ثلاثة ، هل يمكننا أن نقول أنواع الخلايا؟
إيلويتز (35:54): هناك ثلاث ولايات. والنقطة هي أن هذه الأشياء مستقرة ، بحيث إذا قمت بتشويش الخلية بعيدًا عنها ، وقمت بتشويش مستوى A أو B قليلاً ، فسوف تعود مباشرةً ، بشكل أساسي ، إلى كل حالة من تلك الحالات ،
ستروغاتز (36:05): ولقول "ارجع" إلى أي شيء تتحدث عنه - فالخلية بأكملها تعبر عن العديد والعديد من البروتينات الأخرى غير تلك التي نتحدث عنها. إذن أنت تقول أن هناك نمطًا معينًا من التنشيط الجيني لكل هذه البروتينات الأخرى غير المسماة ، وهذا هو الشيء المستقر. هل هذا ما تعنيه؟
إيلويتز (36:23): ليس تماما. لأنني أعتقد أننا نفترض أن بقية الخلية توفر فقط منصة - وهذا افتراض - لدائرتنا. وهذه الحالات هي حالات دارة Multifate. وكل شيء آخر في الخلية هو نوع من الاستتباب هناك ، فقط يوفر كل الآلات التي تحتاجها دائرتنا.
ستروغاتز (36:42): فهمت. لذا فإن بقية الزنزانة تبقي الأضواء مضاءة.
إيلويتز: بالضبط.
ستروغاتز (36:46): بينما تقوم دائرتك التركيبية الصغيرة التي تلعب بها بعملها ، نوعًا ما في الخلفية. وهذه الخلية الكبيرة والمعقدة تشبه ، "لا تهتم ، حتى أنني لا أهتم بذلك وذاك." إنه شيء مضحك أن تفعله. أنت تلعب هذه اللعبة داخل الخلية. هناك بيئة الخلية ، الخلية تقوم بعملها. في هذه الأثناء ، أنت تلعب لعبتك بهذه اللعبة المصطنعة قليلاً - حسناً ، "الاصطناعية" هي أفضل كلمة - دائرة.
إيلويتز (37:11): هذا صحيح. وإذا فعلنا ذلك بشكل صحيح ، فإن دائرتنا التركيبية لا تضع الكثير من العبء على بقية الخلية. إذا فعلنا ذلك بشكل سيئ ، فعندما نفرط في التعبير عن هذه البروتينات أكثر من اللازم ، يمكن أن تبدأ في إفساد سلوك الخلية. لذا فهذه دائمًا مشكلة في علم الأحياء التركيبي. ليس دقيقًا تمامًا أن نقول إنه لا يؤثر على بقية الخلية على الإطلاق. لكن هذا نوع من التقريب نحاول الوصول إليه.
ستروغاتز (37:36): حسنًا ، لقد ذكرت أنه مع هذين النوعين من البروتينات ، يمكنك الحصول على ثلاث حالات. وبعد ذلك ، ماذا ، تستخدم نوعًا ما ، نفس الحيلة مع الألوان ، حتى تتمكن من رؤيتها الآن؟ أو أنك جربت أيضًا أشياء بثلاثة بروتينات وحصلت على سبع حالات ، هل أتذكر جيدًا؟
إيلويتز (37:51): هذا صحيح تمامًا. لذا فإن أحد الأشياء الجميلة في هذا العمل بأكمله هو تصور ما يجري. وهكذا نأخذ A ونعلق ، كما تعلمون ، بروتينًا أحمر به. ب ، نعلق عليها بروتينًا أخضر. وبعد ذلك يمكننا في الواقع مشاهدة الخلايا ونرى أنها في حالة معينة. ويمكننا بعد ذلك أن نرى كيف تتغير هذه الحالة بمرور الوقت مع نمو الخلايا وانقسامها عن طريق تصوير أفلام بفواصل زمنية في المجهر. ولكن ما أردنا حقًا اختباره هو ما إذا كان هذا النظام يتمتع بخاصية التوسعة. هذا ما يجعل الأمر مثيرًا للاهتمام حقًا ، هو أنه يمكنك البدء في الحصول على المزيد والمزيد من الحالات مع إضافة المزيد من العوامل. والحالة ، عدد الحالات ينمو بشكل كبير مع عدد هذه البروتينات. إذا أضفنا بروتينًا ثالثًا ، الآن باللون الأزرق ، يمكننا الانتقال من ثلاث حالات إلى سبع حالات. وإذا أضفنا بروتينًا رابعًا ، فيمكننا الانتقال إلى 15 حالة. إنه نوع من 2n-1.
ستروغاتز: آه لطيف.
إيلويتز (38:40): بلى. لذا فهو نوع من النمو الأسي إلى حد ما ، كما تعلم ، حتى تصل إلى نقطة معينة لا يمكنك عندها أن تنمو أضعافًا مضاعفة إلى الأبد. لكن يمكنك ، من حيث المبدأ ، لفترة من الوقت. وقد أخذنا هذا الآن إلى مستوى 15 حالة في المختبر.
ستروغاتز (38:53): حقاً؟ أوه ، واو. هذا مذهل. هل تحلم بما يمكن أن يكون عليه ملتيفات في يوم من الأيام؟
إيلويتز (38:59): حسنًا ، نحن نفكر فيه على أنه نوع من الأساس لهندسة الأنظمة متعددة الخلايا. وأنت تعلم ، طريقة واحدة - مرة أخرى ، للتفكير في نوع من الرؤية العظيمة - لدينا جهاز المناعة ، بشكل طبيعي. ونظامنا المناعي مبني من مجموعة ضخمة ، حديقة حيوانات كبيرة من أنواع مختلفة من الخلايا: الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية والخلايا البائية وجميع أنواع الخلايا المختلفة التي تتفاعل مع بعضها البعض.
(39:22) وهكذا يمكنك أن تتخيل محاولة الهندسة - ما الذي يتطلبه الأمر لهندسة نظام اصطناعي يعمل مثل جهاز المناعة؟ يتنوع في حالات مختلفة ، ويوفر أنواعًا مختلفة من الذاكرة؟ وهل يمكن - السماح للخلايا بالتخصص نوعًا ما للقيام بوظائف مختلفة؟ لذلك أعتقد أن Multifate يوفر نوعًا من الأساس لبعض الأنظمة الهندسية المستقبلية من هذا النوع.
(39:46) وبعد ذلك ، كما تعلمون ، بشكل عام ، أعتقد أن أحد المجالات المثيرة حقًا الآن في علم الأحياء التركيبي هو قدرته على تمكين أنواع أخرى من الأساليب العلاجية. لذا ، كما تعلمون ، هناك شيء يسمى العلاج بالخلايا المهندسة ، وهو بطريقة ما تبرمج الخلايا لتعمل علاجيًا. وأحد أفضل الأمثلة على ذلك هو ما يسمى بخلايا CAR T. هذا هو النهج الذي ربما سمع به كثير من الناس عن المكان الذي تأخذ فيه الخلايا التائية للمريض ، وتضيف مستقبلًا صناعيًا هندسيًا يستهدف تلك الخلايا. لذا يجب أن أقول إن الخلايا التائية قادرة على - جيدة جدًا في قتل الخلايا المستهدفة التي تتعرف عليها بمستقبلاتها الطبيعية. لكن هنا ، بدلًا من ذلك ، أدخلت مستقبلًا جديدًا صممته ، يأخذ تلك القوة الهائلة التي يجب أن تقتلها الخلايا التائية ، ويستهدفها مباشرة في الخلايا السرطانية.
(40:37) لقد كان هذا نوعًا من التقدم الثوري في الطب. لقد كان ناجحًا جدًا في بعض الأورام اللمفاوية للخلايا البائية. والسبب الذي يجعل الناس متحمسين جدًا لذلك ، من حيث المبدأ ، هو نوع من النظام الأساسي الذي يمكنك توسيعه لاستهداف جميع أنواع أنواع الخلايا المختلفة. وقد أصبح نوعًا من ساحة اللعب ، كما أقول ، لاستكشاف ما يمكن أن تفعله البيولوجيا التركيبية علاجيًا. لأن أبسط نسخ من هذا وضعت في مستقبل واحد جديد. ولكن يمكنك أيضًا تخيل إضافة أنواع مختلفة من المنطق إلى هذه الخلايا حتى يتعرفوا ، كما تعلمون ، "ربما سأهاجم هذا الورم ، لكن فقط عندما أكون في بيئة معينة. وفقط عندما أتعرف على بروتين مختلف موجود في الخلية أيضًا. " مثل القيام بالتجميع ، والمنطق ، والبوابات ، أو البوابات ، كل أنواع الأشياء من هذا القبيل.
ستروغاتز (41:21): دعني أرى ما إذا كنت أفهم هذه الفكرة الأخيرة ، لأنها حقًا جامحة. لقد نشأنا مع فكرة الأدوية التي يمكن أن تستهدف أنواعًا معينة من الخلايا السرطانية ، لنقل. لكنك الآن تقول أن هناك أملًا في تصميم الأدوية والعقاقير ، والتي سيكون لها نوع من القدرة المنطقية بالنسبة لهم بحيث لا يبحثون بالضرورة عن نوع معين من الخلايا لقتلهم ، وهو أمر جيد بالفعل. لكن ربما يمكنهم البحث عن تلك الخلية للقتل في ظل ظروف معينة ، ولكن ليس في ظروف أخرى.
إيلويتز (41:52): هذا جزء من الحلم الذي يود الناس. لأنه في كثير من الأحيان ، كما تعلمون ، قد لا تكون الخلية المستهدفة - قد لا تحتوي على بروتين هدف سحري واحد عليها يقول "تعال واحضرني". قد يكون ، على سبيل المثال ، قد يكون مختلفًا في مستويات التعبير عن الكثير من البروتينات. وقد تضطر إلى محاولة فصل أو محاولة تمييز تلك الخلية بطريقة أكثر تعقيدًا من الخلايا الأخرى التي ليست خلاياك المستهدفة. هذا ، بطريقة ما ، تحد كبير في الطب. ليس من الصعب قتل زنزانة. من الصعب قتل الخلية الصحيحة.
(42:20) مجال آخر كنا متحمسين له حقًا هو نوع من الوسط بين نوع من الخلايا المهندسة كعلاج ، ونوع من شيء أكثر بساطة مثل العلاج الجيني. لذا فإن العلاج الجيني يعني أنك نوعًا ما أدخلت جينًا ليحل محل الجين المعيب. ولكن يمكنك أيضًا تخيل دائرة ، دائرة هندسية يمكنها أن تحاول منحك خصوصية من خلال العمل داخل خلايا مختلفة ومحاولة معرفة "أي نوع من الخلايا أنا بداخلها؟" لذا إذا كان بإمكاني اكتشاف نشاط البروتينات المختلفة ، فيمكنني القول ، "حسنًا ، من المحتمل أن تكون هذه خلية ورمية ،" لأنها تتمتع بمستوى عالٍ جدًا من النشاط لمجموعة من مسارات التأشير السرطانية ، على سبيل المثال. وبالتالي ، سوف أتسبب الآن في موت الخلية بشكل انتقائي. لكنني ، لكن إذا كنت في زنزانة عادية ، يمكنني القول إنها زنزانة عادية ، ولن أفعل أي شيء.
(43:04) كنا نعمل على طرق أخرى لمحاولة تحقيق تلك الرؤية. وتحاول العديد من المجموعات القيام بأشياء من هذا القبيل. لقد كان هذا نوعًا من المرح حقًا في محاولة التفكير فيه. ما أنواع الدوائر التي يمكننا صنعها؟ كيف نضعهم في الخلايا؟ وكيف نجعلهم يؤدون في الواقع مهمة التمييز هذه لقتل الخلايا المستهدفة ، ولكن ليس الخلايا البعيدة عن الهدف أو القيام بأشياء أخرى في هذا الشأن؟
(43:23) وشيء واحد أود حقًا أن أضيفه هو أنه نظرًا لأن تقنيات البيولوجيا التركيبية هذه قوية جدًا ، فمن المهم حقًا أثناء تطويرنا لها ، أن نضع في اعتبارنا حقًا أنها تُستخدم بأمان ، وأننا تأكد من أن فوائدها يتم توزيعها على نطاق واسع عالميًا ، وأنه يتم تنظيمها بشكل صحيح.
ستروغاتز (43:41): واو ، مايكل ، شكرًا لك على وصف هذا العالم الجديد الشجاع للبيولوجيا التركيبية. يبدو أن السماء هي الحد هنا. شكرا جزيلا للتحدث إلينا اليوم.
إيلويتز (43:50): شكرًا ، ستيف. لقد كان هذا ممتعا حقا. لذا شكرا جزيلا.
مذيع (43:55): إذا أحببت فرحة لماذا، تفحص ال مجلة كوانتا ساينس بودكاست استضافتها أنا سوزان فالوت ، إحدى منتجي هذا العرض. أخبر أصدقاءك أيضًا عن هذا البودكاست وقدم لنا إعجابًا أو متابعة حيث تستمع. يساعد الناس في العثور عليها فرحة لماذا بودكاست.
ستروغاتز (44: 16): فرحة لماذا هو بودكاست من مجلة كوانتا، نشرة تحريرية مستقلة تدعمها مؤسسة سيمونز. لا تؤثر قرارات التمويل الصادرة عن مؤسسة Simons على اختيار الموضوعات أو الضيوف أو القرارات التحريرية الأخرى في هذا البودكاست أو في مجلة كوانتا. فرحة لماذا من إنتاج سوزان فالوت وبولي سترايكر. محررونا هم جون ريني وتوماس لين ، بدعم من مات كارلستروم وآني ميلكور وأليسون بارشال. تم تأليف الموسيقى الخاصة بنا بواسطة ريتشي جونسون. شكر خاص لبيرت أودوم ريد في استديوهات كورنيل برودكاست. شعارنا هو Jaki King. أنا مضيفك ستيف ستروغاتز. إذا كان لديك أي أسئلة أو تعليقات بالنسبة لنا ، يرجى مراسلتنا عبر البريد الإلكتروني على شكرا لإصغائكم.
- محتوى مدعوم من تحسين محركات البحث وتوزيع العلاقات العامة. تضخيم اليوم.
- بلاتوبلوكشين. Web3 Metaverse Intelligence. تضخيم المعرفة. الوصول هنا.
- المصدر https://www.quantamagazine.org/can-we-program-our-cells-20230308/
- :يكون
- ] [ص
- $ UP
- 1
- 10
- 11
- 28
- 39
- a
- القدرة
- ماهرون
- من نحن
- حوله
- إطلاقا
- الملخص
- استيعاب
- دقيق
- عمل
- تفعيل
- نشاط
- الأفعال
- في الواقع
- تقدم
- مميزات
- مزايا
- تؤثر
- بعد
- ضد
- أزلي
- إنذار
- الكل
- يسمح
- حليف
- وحده
- سابقا
- حسنا
- دائما
- مدهش
- كمية
- تحليل
- تحليل
- و
- آخر
- إجابة
- أي شخص
- بعيدا
- التطبيق
- تفاح
- التطبيقات
- التقديم
- نقدر
- تقدير
- نهج
- اقتراب
- مناسب
- هي
- المنطقة
- المناطق
- حول
- مجموعة
- مصطنع
- AS
- جانب
- افتراض
- At
- الغلاف الجوي
- يرفق
- مهاجمة
- الى الخلف
- خلفية
- بكتيريا
- بشكل سيئ
- على أساس
- في الأساس
- BE
- جميل
- لان
- أصبح
- يصبح
- أن تصبح
- قبل
- بدأ
- البداية
- يجري
- اعتقد
- الفوائد
- أفضل
- أفضل
- ما بين
- Beyond
- كبير
- أكبر
- المليارات
- ربط
- علم الاحياء
- قطعة
- دم
- الأزرق
- كتاب
- ممل
- الملابس السفلية
- دماغ
- الفرع
- الشجعان
- استراحة
- مشرق
- أكثر إشراقا
- رائعة
- جلب
- وبذلك
- بث
- بصورة عامة
- علة
- نساعدك في بناء
- ابني
- يبني
- بنيت
- باقة
- عبء
- الأعمال
- by
- C + +
- كاليفورنيا
- دعوة
- تسمى
- دعوة
- CAN
- قدرات
- الطاقة الإنتاجية
- سيارة
- كربون
- يهمني
- حمل
- حقيبة
- الحالات
- المحفزات
- سبب
- الأسباب
- خلايا
- معين
- تحدى
- فرصة
- تغيير
- التغييرات
- تتميز
- التحقق
- مادة كيميائية
- خيار
- عيد الميلاد
- ظروف
- المدينة
- كلاسيكي
- مناخ
- التغيرات المناخية
- ساعة حائط
- ساعات
- الزملاء
- جماعي
- كولومبيا
- مجموعة
- تركيبات
- تأتي
- راحة
- آت
- تعليقات
- مشترك
- قارن
- التوافق
- تماما
- مجمع
- تعقيد
- معقد
- عنصر
- مكونات
- تتألف
- إحصاء
- الكمبيوتر
- أجهزة الكمبيوتر
- من التركيز
- الشروط
- متصل
- يحتوي
- سياق الكلام
- باستمرار
- استمر
- واصل
- مراقبة
- السيطرة
- تقليدي
- استطاع
- الدورة
- خلق
- خلق
- خلق
- الإبداع
- حرج
- دورة
- عقود
- القرارات
- عميق
- أعمق
- تأخير
- مطالب
- يعتمد
- نزل
- وصف
- وصف
- تصميم
- مبادئ التصميم
- تصميم
- تصميم
- تصاميم
- مصمم
- تطوير
- يطور
- جهاز
- الأجهزة
- فعل
- مات
- فرق
- مختلف
- تميز
- متباينة
- استوعب
- مباشرة
- اكتشف
- اكتشاف
- وزعت
- الحمض النووي
- لا
- فعل
- لا
- إلى أسفل
- حلم
- عقار
- المخدرات
- دينامية
- كل
- في وقت سابق
- الافتتاحية
- تأثير
- على نحو فعال
- إلكتروني
- الإلكترونيات
- الإلكترونات
- عناصر
- البريد الإلكتروني
- تمكين
- مهندس
- الهندسة
- كاف
- ضمان
- البيئة
- بيئي
- البيئات
- بالتساوي
- معادلات
- معادل
- عصر
- خاصة
- أساسي
- حتى
- في النهاية
- EVER
- كل
- كل شخص
- كل شىء
- تطور
- يتطور
- تطورت
- بالضبط
- مثال
- أمثلة
- إلا
- متحمس
- المثيره
- وسع
- قابلة للتوسيع
- توقع
- تجربة
- اكتشف
- استكشاف
- الأسي
- أضعافا مضاعفة
- مكشوف
- التعبير
- أعربت
- استثنائي
- عين
- يسر
- المصانع
- العوامل
- مصنع
- فال
- الأسر
- ساحر
- أسرع
- الأقدار
- المفضلة—الحقيبة
- الميزات
- ردود الفعل
- حقل
- مجال
- الشكل
- الاسم الأول
- حل
- مرونة
- تقلب
- يطفو على السطح
- تدفق
- تذبذب
- التقلب
- دون تقلبات
- تركز
- ركز
- اتباع
- طعام
- في حالة
- إلى الأبد
- النموذج المرفق
- دورة تأسيسية
- رابع
- صديق
- الاصدقاء
- تبدأ من
- بالإضافة إلى
- مرح
- وظيفة
- وظيفة
- وظائف
- أساسي
- التمويل
- مضحك
- انصهار
- مستقبل
- أدوات
- لعبة
- البوابات و حواجز اللعب
- على العموم
- توليد
- يولد
- مولدات
- دولار فقط واحصل على خصم XNUMX% على جميع
- الحصول على
- عملاق
- منح
- يعطي
- على الصعيد العالمي
- Go
- هدف
- يذهب
- الذهاب
- خير
- شراء مراجعات جوجل
- انتزاع
- خريج
- رسم بياني
- عظيم
- أخضر
- مجموعات
- النمو
- نابعة
- ينمو
- التسويق
- ضيف
- زوار
- الإختراق
- الشعر
- يد
- يحدث
- حدث
- يحدث
- الثابت
- يملك
- وجود
- رئيس
- سمعت
- السمع
- قلب
- مساعدة
- ساعد
- مفيد
- يساعد
- هنا
- مرتفع
- تاريخ
- يحمل
- أمل
- نأمل
- مضيف
- استضافت
- ساعات العمل
- كيفية
- كيفية
- HTTP
- HTTPS
- ضخم
- الانسان
- i
- سوف
- فكرة
- الأفكار
- جهاز المناعة
- التأثير
- أهمية
- مفروض
- in
- في أخرى
- بما فيه
- القيمة الاسمية
- لا يصدق
- مستقل
- فرد
- تأثير
- معلومات
- البنية التحتية
- مثل
- بدلًا من ذلك
- معهد
- تفاعل
- التفاعل
- التفاعلات
- يستفد
- وكتابة مواضيع مثيرة للاهتمام
- جوهري
- في جوهرها
- قضية
- IT
- انها
- نفسها
- جون
- جونسون
- يقفز
- واحد فقط
- احتفظ
- حفظ
- القفل
- طفل
- قتل
- نوع
- ملك
- علم
- معروف
- مختبر
- عمل
- لغة
- كبير
- اسم العائلة
- يؤدي
- تعلم
- تعلم
- يتيح
- مستوى
- ومستوياتها
- الحياة
- مثل
- على الأرجح
- مما سيحدث
- استماع
- القليل
- كبد
- الذين يعيشون
- منطقي
- شعار
- يعد
- بحث
- أبحث
- فقد
- فقدان
- الكثير
- حب
- لجنة الهدنة العسكرية
- آلية
- الآلات
- صنع
- مجلة
- سحر
- جعل
- يصنع
- القيام ب
- كثير
- كثير من الناس
- المواد
- الرياضيات
- رياضي
- الرياضيات
- أمر
- يعني
- في غضون
- طبي
- التطبيقات الطبية
- دواء
- مكبر الصوت : يدعم، مع دعم ميكروفون مدمج لمنع الضوضاء
- المذكورة
- طرق
- مايكل
- المجهر
- ربما
- مانع
- أدنى
- تعديل
- جزيئي
- جزيء
- لحظة
- الأكثر من ذلك
- صباحا
- أكثر
- فيلم
- أفلام
- متعدد
- موسيقى
- الاسم
- طبيعي
- الطبيعة
- بالضرورة
- ضروري
- حاجة
- إحتياجات
- سلبي
- سلبا
- شبكة
- الخلايا العصبية
- جديد
- التالي
- ضجيج
- عادي
- عدد
- محيط
- خلاف
- of
- حسنا
- قديم
- on
- ONE
- طريقة التوسع
- تعمل
- نظام التشغيل
- مقابل
- الأمثل
- تدور حول
- أخرى
- أخرى
- وإلا
- في الخارج
- الخاصة
- أزواج
- نموذج
- الآباء
- جزء
- خاص
- خاصة
- أجزاء
- حفلة
- نمط
- مجتمع
- نفذ
- فترة
- شخص
- الشخصية
- فلسفة
- فيزياء
- قطعة
- المكان
- البلاستيك
- المنصة
- أفلاطون
- الذكاء افلاطون البيانات
- أفلاطون داتا
- بلايستشن
- لاعبين
- لعب
- من فضلك
- قابس
- بودكاست
- البث
- البوينت
- بسبب، حظ
- نقاط
- سكان
- ممكن
- محتمل
- يحتمل
- قوة
- قوي
- على وجه التحديد
- قابل للتنبؤ
- وجود
- يقدم
- جميل
- منع
- مبدأ
- مبادئ
- المحتمل
- المشكلة
- مشاكل
- عملية المعالجة
- معالجة
- إنتاج
- أنتج
- المنتجين
- البروفيسور
- البرنامج
- المبرمجة
- برمجة وتطوير
- البرامج
- وعد
- بصورة صحيحة
- HAS
- الملكية
- محمي
- بروتين
- البروتينات
- ويوفر
- توفير
- منشور
- دفع
- وضع
- وضع
- بايثون
- كوانتماجازين
- سؤال
- الأسئلة المتكررة
- راديو
- عشوائية
- العشوائية
- بسرعة
- معدل
- بدلا
- نسبة
- الوصول
- رد فعل
- ردود الفعل
- حقيقي
- في الوقت الحقيقي
- أدرك
- أدركت
- سبب
- الأسباب
- خلاصة
- مؤخرا
- الاعتراف
- أحمر
- النظام الحاكم
- منتظم
- ما هو مقنن
- اللائحة
- الجهات التنظيمية
- المنظمين
- تذكر
- تذكر
- يحل محل
- مطلوب
- بحث
- REST
- ثوري
- النوادي الثرية
- النوع
- الأدوار
- طرق
- يجري
- بسلام
- قال
- نفسه
- رمل
- يقول
- تحجيم
- علوم
- عالم
- العلماء
- يبدو
- اختيار
- إحساس
- الخدمة
- طقم
- ضبط
- سبعة
- عدة
- مشاركة
- مشاركة
- التحول
- ينبغي
- إظهار
- جانب
- مماثل
- وبالمثل
- الاشارات
- ببساطة
- منذ
- عزباء
- جلسة
- بيج
- سماء
- النوم
- بطيء
- So
- حتى الآن
- حل
- بعض
- في يوم ما
- شيء
- تحدث
- تختص
- متخصصون
- محدد
- على وجه التحديد
- النوعية
- سبوتيفي
- استقرار
- مستقر
- بداية
- بدأت
- ابتداء
- يبدأ
- الولايه او المحافظه
- المحافظة
- إقامة
- ثابت
- جذع
- الخلايا الجذعية
- خطوة
- ستيف
- لا يزال
- قصتنا
- استراتيجيات
- الإستراتيجيات
- الهيكلي
- طالب
- استوديوهات
- موضوع
- ناجح
- هذه
- كاف
- الدعم
- مدعومة
- الدعم
- Susan
- الاستدامة
- اصطناعي
- نظام
- أنظمة
- خلايا T
- أخذ
- يأخذ
- مع الأخذ
- حديث
- الحديث
- محادثات
- الهدف
- الأهداف
- مهمة
- التكنولوجيا
- تكنولوجيا
- سياسة الحجب وتقييد الوصول
- تجربه بالعربي
- شكر
- أن
- •
- الدولة
- من مشاركة
- منهم
- موضوع
- أنفسهم
- هناك.
- وبالتالي
- تشبه
- شيء
- الأشياء
- تفكير
- الثالث
- فكر
- ثلاثة
- عبر
- طوال
- الوقت
- إلى
- اليوم
- سويا
- جدا
- أدوات
- المواضيع
- تماما
- نحو
- تحول
- تحول
- تريليونات
- صحيح
- منعطف أو دور
- تحول
- أنواع
- مع
- فهم
- فهم
- فهم
- غير مسمى
- us
- تستخدم
- مستخدم
- تشكيلة
- المزيد
- عمليا
- مرئي
- رؤيتنا
- انتظر
- مطلوب
- شاهد
- طريق..
- طرق
- ويب بي
- ترحيب
- حسن
- محدد جيدًا
- ابحث عن
- ما هي تفاصيل
- سواء
- التي
- في حين
- كامل
- بري
- سوف
- نوافذ
- الأسلاك
- مع
- في غضون
- بدون
- كلمة
- كلمات
- للعمل
- العمل معا
- عامل
- أعمال
- العالم
- سوف
- اكتب
- خاطئ
- سنوات
- أنت
- حل متجر العقارات الشامل الخاص بك في جورجيا
- نفسك
- زفيرنت
- ZOO