يعتبر الورم الغدي القنوي البنكرياس (PDAC) غير مسبب للمناعة ، حيث أظهرت التجارب تمرده على علاجات نقطة التفتيش المناعية PD1 و CTLA4 (ICT). يرجع هذا جزئيًا إلى الظروف المثبطة للمناعة في الوقت الحالي ، لكن الآليات الكامنة وراء هذه المقاومة ليست مفهومة تمامًا.
في دراسة جديدة ، قام الباحثون في The جامعة تكساس مركز اندرسون للسرطان اكتشفوا مزيجًا جديدًا من العلاج المناعي ، يستهدف نقاط التفتيش في كل من الخلايا التائية والخلايا الكابتة للنخاع العظمي ، والذي نجح في إعادة برمجة البيئة المكروية المناعية للورم (TIME) وتحسين الاستجابات المضادة للورم في النماذج قبل السريرية لسرطان البنكرياس.
باستخدام التنميط المناعي عالي الأبعاد في سرطانات الفئران والبنكرياس البشرية ، فحص العلماء بعناية آليات مقاومة العلاج المناعي. كما حددوا الأهداف العلاجية المحتملة.
اكتشفوا أن منع العديد من عمليات TIME المختلفة المثبطة للمناعة زاد بشكل كبير من معدلات البقاء على قيد الحياة في حيوانات المختبر ، مما يشير إلى نهج علاجي محتمل لهذا المرض المميت والمقاوم للغاية. سرطان.
قال المؤلف المراسل رونالد ديبينيو ، دكتوراه في الطب ، أستاذ بيولوجيا السرطان ، "أدى هذا العلاج المركب الثلاثي إلى استجابة علاجية غير مسبوقة في نماذجنا. كان الرأي السائد أن سرطان البنكرياس منيع ضد العلاج المناعي، ولكن هذه الدراسة قبل السريرية تظهر أنه يمكن أن يكون عرضة للعلاج المركب الصحيح. علاوة على ذلك ، فإن وجود هذه الأهداف في عينات سرطان البنكرياس البشرية يزيد من احتمال أن مثل هذه المجموعات العلاجية يمكن أن تساعد مرضانا يومًا ما ".
للتحقيق في كيفية تأثير العلاجات المناعية المختلفة على الوقت ، أجرى الباحثون تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية والتنميط المناعي عالي الأبعاد. اكتشفوا نوعين معينين من بروتينات نقاط التفتيش المناعية التي تم التعبير عنها بشكل كبير في الخلايا التائية البالية: 41BB و LAG.
عندما اختبر الباحثون الأجسام المضادة التي تستهدف نقاط التفتيش هذه ، وجدوا أن النماذج التي عولجت بمضاد 41BB ومضاد LAG3 كان لها تطور أبطأ في الورم ، ومستويات أعلى من مؤشرات المناعة المضادة للورم ، ومعدلات بقاء أعلى بكثير من العلاج بالأجسام المضادة وحدها أو مع مثبطات نقاط التفتيش الأخرى. والجدير بالذكر أن عدم فعالية العلاج المضاد لـ PD1 أو المضاد لـ CTLA-4 في هذه التحقيقات قبل السريرية تطابق بشكل وثيق البيانات البشرية.
وأكد الباحثون وجود هذين الهدفين العلاجين في الإنسان سرطان البنكرياس وجدت العينات أن 81٪ و 93٪ من المرضى الذين خضعوا للدراسة لديهم خلايا تي تعبر عن LAG3 و 41BB على التوالي.
نظر الباحثون أيضًا في محاولات إعادة برمجة TIME لجعل الأورام أكثر حساسية للعلاج المناعي لأن مجموعة العلاج المزدوج هذه لم تقض تمامًا على السرطانات الموجودة. العديد من الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) عبرت عن CXCR2 ، وهو بروتين مرتبط بجذب الخلايا المثبطة للمناعة ، وكان موجودًا في TIME عند خط الأساس. منع تثبيط CXCR2 تطور الورم وتقليل انتقال MDSC ؛ ومع ذلك ، لم يكن علاجيا. تم تشجيع الباحثين على تطوير مجموعة تستهدف 41BB و LAG3 و CXCR2.
نتج عن هذا المزيج الثلاثي انحدار الورم الكامل وتحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام في 90٪ من النماذج قبل السريرية. في نموذج معمل أكثر صرامة يطور أورامًا متعددة تنشأ تلقائيًا بمقاومة أعلى للعلاج ، حقق الجمع انحدارًا كاملاً للورم في أكثر من 20٪ من الحالات.
الكاتب المراسل رونالد ديبينيو ، دكتوراه في الطب ، أستاذ بيولوجيا السرطان ، محمد, هذه نتائج مشجعة ، لا سيما بالنظر إلى نقص خيارات العلاج المناعي الفعال لسرطان البنكرياس. من خلال استهداف آليات التآزر المتعددة التي تعترض طريق استجابة مناعية، يمكننا إعطاء الخلايا التائية فرصة لمحاربة هذه الأورام. بالطبع ، ما زلنا بحاجة إلى رؤية كيفية ترجمة هذا المزيج إلى نظام آمن وفعال في العيادة ، وندعو باحثين آخرين للبناء على هذه النتائج. نحن متفائلون بأن سرطانات البنكرياس ، ونأمل أن تكون السرطانات الأخرى غير المولدة للمناعة ، في نهاية المطاف عرضة للعلاج المناعي المشترك ".
المرجع مجلة:
- بات جولهاتي ، وأيسلين شالك ، وشان جيانغ ، وآخرون. يؤدي استهداف نقاط تفتيش الخلايا التائية 41BB و LAG3 والخلية النخاعية CXCR1 / CXCR2 إلى مناعة مضادة للأورام واستجابة دائمة في سرطان البنكرياس. سرطان الطبيعة، 2022، DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-Z
