قياس مخاطر المرض باستخدام علم الجينوم: النموذج الجديد

بيتر دونيلي أستاذ علوم الإحصاء بجامعة أكسفورد والمدير التنفيذي علم الجينوم PLC، التي تستخدم بيانات وراثية بشرية واسعة النطاق لإبلاغ الرعاية الصحية واكتشاف الأدوية. في هذه المقابلة ، لورين ريتشاردسون، وشريك عام a16z فينيتا أغاروالا مناقشة مفهوم درجات المخاطر متعددة الجينات مع وكيف يتيح لنا ذلك تحديد مدى تأثير التكوين الجيني الشخصي ، ككل ، على خطر الإصابة بالأمراض.

إنهم يستكشفون كيف يساعد فهمنا العميق للمكونات الجينية للأمراض الشائعة ، مثل السكري وأمراض القلب والسرطان ، في تمكين نقل من "الرعاية المرضية" إلى إدارة المخاطر والطب الوقائي. لكن أولاً ، تبدأ المحادثة بشرح كيف تغير تفكير علماء الوراثة حول أساس المرض بسبب التقدم التكنولوجي الذي يجعل تسلسل الجينوم أرخص وأسرع.

ملاحظة: تم نشر هذه المقابلة في الأصل كحلقة من بيو يأكل العالم. تم تحرير النص بشكل طفيف من أجل الوضوح. يمكنك الاستماع إلى الحلقة كاملة هنا.

---

بيتر دونيلي: لقد عرفنا منذ فترة طويلة أن الجينات لها دور في القابلية للإصابة بالأمراض البشرية. وهناك مجموعة من الأمراض بقدر ما يتعلق الأمر بذلك. في أحد طرفي الطيف ، هناك بعض الأمراض حيث الجينات هي كل القصة. إذا ورثت في بعض الحالات نسخة أو نسختين متحورتين أو غير صحيحين من الجين ، فأنت بالتأكيد تمرض. التليف الكيسي. مثال ، مرض هنتنغتون هو مثال. عادة ما تكون أمراضًا خطيرة ، لكنها نادرة جدًا بشكل فردي. 

ثم في الطرف الآخر من الطيف توجد جميع الأمراض المزمنة الشائعة ، وجميع السرطانات الشائعة حيث توجد عوامل خطر أخرى تتعلق غالبًا بأنماط حياتنا أو بيئتنا. بالنسبة لتلك الأمراض ، على مدار العشرين عامًا الماضية ، كان هناك انفجار في معرفتنا وفهمنا لكيفية لعب الجينات في ذلك. لقد تعلمنا أن العديد والعديد من أجزاء جينومنا تلعب دورًا في خطر الإصابة بهذه الأمراض ولكن بطرق صغيرة. لا يعني ذلك أن هناك جينًا واحدًا له مرض القلب أو جين واحد ل مرض السكري. بدلاً من ذلك ، تؤثر الآلاف ، أو عشرات الآلاف ، أو ربما مئات الآلاف من المواقع في جينومنا على خطر الإصابة بمرض معين. 

VINEETA AGARWALA: إذن ، إحدى المرئيات التي أحب استخدامها عند شرح هذا المفهوم هي شخصية لعبة فيديو تسير عبر الجينوم ، وكان معه غطاء وسادة. وفي كل مرة يزور فيها موقعًا مختلفًا حيث يمكن أن يكون لديك ، دعنا نقول A أو T ، في بعض الأحيان يكون A عامل خطر. وهكذا هو يلتقط حجرًا ويضعه في كيس وسادته ثم يواصل السير على طول الجينوم بأكمله. في كل مرة تواجه فيها موقعًا خطرًا ، تلتقط [حجرًا] واحدًا وأنت تسير عبر الجينوم بأكمله بهذه الطريقة. 

في النهاية ، كيس وسادة كل مريض ، إذا صح التعبير ، مليء بعبء مختلف من حصوات المخاطر الوراثية. ولكن إذا نظرت عبر السكان ، فإننا جميعًا نتشارك العديد من الأحجار نفسها في حقيبة المخاطرة لدينا. ولذا لدينا الكثير من التداخل المشترك في عوامل الخطر والمسارات التي نصل من خلالها إلى نتيجة مرضية معينة مثل مرض السكري ، ولكن لدينا جميعًا كميات مختلفة ومزيجًا ومزيجًا مختلفًا من ملف تعريف المخاطر هذا.

بعد فوات الأوان ، من الصعب حقًا تفسير مثل هذا المرض الشائع بمجموعة كبيرة جدًا من الطفرات النادرة.

بيتر: أعتقد أنه مشهد مرئي مفيد حقًا ، فينيتا. الشيئان اللذان أود إضافتهما إليها هما أننا ربما نفكر في حبيبات الرمل أو الحصى لأن هناك الكثير منها.

فينيتا: نعم. لأن هناك الملايين.

بيتر: والشيء الآخر الذي يجب قوله هو أنه في بعض الأحيان قد تصل شخصية لعبة الفيديو الصغيرة إلى نوع مختلف في الواقع تقليل المخاطر، لذا فإنهم سيخرجون حصاة. لذلك ، سيكون لدى البعض منا عبء أكبر عن هذا المرض المحدد لأن لدينا عددًا أكبر من هذه المتغيرات التي لها زيادة طفيفة في التأثير مقارنة بتلك التي تتناقص ، وسيكون لدى البعض منا عبء منخفض لهذا المرض لأننا لقد حصلنا على عدد أكبر من تلك التي تقلل المخاطر ، لذلك [علينا] إخراج الحصى من الكيس.

فينيتا: ولكن بشكل أساسي بالنسبة لأولئك منا الذين ينتهي بهم المطاف بمرض السكري ، فمن المحتمل في الواقع العثور على غالبية عوامل الخطر لدينا في أكياس الآخرين. وهذا هو السبب في أنه إذا كنت أنا وبيتر مصابين بالسكري ، فلا يزال من المحتمل بالفعل أن نستجيب لنفس الأدوية ، وهو أمر رائع من منظور إكلينيكي.

لورين ريتشاردسون: فهمت. لذا ، فإن القواسم المشتركة بين هذه المتغيرات والطريقة المشتركة التي نجمعها بها هو ما يؤدي إلى القدرة على علاج المرض من خلال مسار معين ويكون ذلك فعالاً.

ينظر المرء إلى الوراء بحزن إلى حد ما في تلك الأيام لأن هناك الآن ما يقرب من 100,000 متغير في أماكن مختلفة في الجينوم لدينا مرتبطة بشكل فردي بالمخاطر.

بيتر: إنها نقطة جيدة حقًا. جميع المتغيرات التي تساهم في المخاطر ، كلها مشتركة بشكل فردي. كما تعلمون ، نتحدث عن A أو T في موضع ما في الجينوم ، وربما 30٪ [من الناس] لديهم A و 70٪ لديهم T. لذا ، كلاهما منتشر بين السكان. إنه ليس مثل الطرف الآخر من الطيف حيث توجد متغيرات نادرة جدًا لها تأثير كبير على الفرد. هذه متغيرات شائعة لها تأثير ضئيل.

تجاوز متغير واحد ، مرض واحد

فينيتا: أعتقد أنه من الجدير بالذكر أن هذه الفرضية الكاملة القائلة بأنها في الواقع متغيرات شائعة تشرح الجزء الأكبر من الأمراض الشائعة تبدو واضحة الآن لكنها كانت مثيرة للجدل إلى حد ما حتى قبل بضعة عقود. كان الناس مقتنعين بأن الطفرات المرضية النادرة فقط هي التي يمكن أن تنتج تأثيرات كبيرة بما يكفي لإحداث المرض. كان الفكر هو أن الطفرات التي تسبب المرض يجب أن يتم اختيارها ضد التطور وبالتالي يجب أن تكون نادرة في السكان. لذلك ، عندما ننظر إلى مرض مثل مرض السكري أو أمراض القلب ، كما تعلمون ، يا إلهي ، يمكننا بشكل أفضل العثور على مجموعة كبيرة من الطفرات النادرة التي تنتج المرض بشكل فردي في أشخاص مختلفين.

بعد فوات الأوان ، من الصعب حقًا تفسير مثل هذا المرض الشائع بمجموعة كبيرة جدًا من الطفرات النادرة. بدلاً من ذلك ، تعلمنا الآن من خلال عدد من الدراسات الإحصائية الكبيرة أن العديد من مواقع الجينوم متورطة ، لكنها كانت خطوة ذات مغزى حقًا إلى الأمام كانت تستند إلى البيانات.

بيتر: أجل. يحاول الناس تحديد المتغيرات الجينية المرتبطة بخطر الإصابة بالأمراض الشائعة لمدة 15 أو 20 عامًا. و [لم نعثر على الكثير] ، بصرف النظر عن بعض الجينات المشاركة في وظيفة المناعة أو ربما حفنة من أمثلة المتغيرات الجينية الفردية التي أثرت على خطر الإصابة بالأمراض الشائعة. 

ثم تمكنا من إجراء دراسات من نوع مختلف وعلى نطاق مختلف ، ما يسمى بدراسات الارتباط على مستوى الجينوم. [هذا هو المكان] تنظر إلى عدد كبير من الأشخاص المصابين بالمرض وعدد كبير من الأشخاص الذين لا يعانون منه ، وتقوم بقياسهم في نصف مليون موقع في جينومهم ، على سبيل المثال. أنت تبحث فقط عن أماكن بين هؤلاء النصف مليون والتي تختلف في التكرار بين المرضى والأشخاص الأصحاء لأنه إذا كان أحد هذه المتغيرات من المرجح أن يتسبب في إصابة شخص ما بمرض ، على سبيل المثال ، في مثالنا ، فحينئذٍ " ستكون أكثر شيوعًا بين المصابين بأمراض القلب.

لقد عرفنا منذ فترة طويلة أن علم الوراثة جزء من مخاطر ذلك. لدينا الآن طريقة لقياسها ، ويمكننا قياس التأثير.

لذلك تمكنا من القيام بذلك على نطاق واسع لأول مرة منذ حوالي 15 عامًا. لقد كان وقتًا غير عادي في هذا المجال لأنه ، بعد أن حاولنا لسنوات عديدة ولم يصلنا إلى أي مكان تقريبًا ، وجدنا فجأة حوالي 15 أو 20 نوعًا مختلفًا لـ 7 أمراض شائعة. ينظر المرء إلى الوراء بحزن إلى حد ما في تلك الأيام لأن هناك الآن ما يقرب من 100,000 متغير في أماكن مختلفة في الجينوم لدينا مرتبطة بشكل فردي بالمخاطر. لكن في الأيام الأولى ، بعد أن لم نصل إلى أي مكان ، فجأة تمكنا من العثور عليها ، وكما قال Vineeta ، فهي متغيرات شائعة.

فينيتا: الآن نعلم من تلك الدراسات حجم الحصاة في كل موضع لأن تلك الدراسات تخبرنا عن تأثير وجود طفرة معينة على خطر الإصابة بمرض معين. لذا ، الآن ، قمنا بتوضيح هذه مئات الآلاف من المواقع بوزن الحجر الذي ستلتقطه بالضبط إذا كنت تقوم بمسيرة الجينوم التي تحدثنا عنها.

لورين: أجل. إنها مجرد طريقة مختلفة في التفكير في المتغيرات بدلاً من أن تكون مثل ، "هذا هو البديل الوحيد الذي يسبب المرض." إنه يضيف إلى معرفتنا التراكمية لكيفية مساهمة عدد كبير من المتغيرات ، كما تعلمون ، في مخاطر المرض لدينا. 

شكل علم الوراثة السريرية الحديث

لورين: الآن بعد أن تحدثنا عن مدى تعقيد وصعوبة الكشف عن الجينات البشرية ، لنتحدث عما لدينا للاختبارات الجينية في العيادة وما تستخدمه اليوم.

بيتر: إذن ، الاختبار الجيني اليوم يدور حول نهاية النطاق حيث توجد متغيرات جينية لها تأثيرات كبيرة جدًا. هناك حالات نعلم فيها أن هناك جينات معينة أو متغيرات معينة لها تأثير كبير على مخاطر الفرد. هذه إما حالات يكون فيها شخص ما مريضًا بالفعل ونحاول معرفة سبب ذلك ، أو حالات يشير فيها تاريخ عائلي للمرض إلى احتمال وجود إحدى هذه الطفرات التي لها تأثير كبير في الأسرة ، لذلك نحاول والتحقق من الجين في فرد معين للتعرف بشكل أفضل على المخاطر التي يتعرضون لها. 

من الأمثلة على ذلك اختبار الجينات BRCA1 أو BRCA2 ، حيث يكون لنوع معين من الطفرات تأثير كبير على خطر إصابة المرأة بسرطان الثدي. يزيد خطر إصابة المرأة المتوسطة بقليل عن 10٪ مدى الحياة ، ولكن مع طفرة BRCA ، قد تكون نسبة الخطر 50٪ ، 60٪ ، أو حتى 80٪ مدى الحياة. لذلك ، هناك عدد من الأمثلة حيث نعلم أن هناك جينات يكون للطفرات فيها تأثير كبير ، ومعظم الاختبارات الجينية الحالية تدور حول تلك الجينات.

فينيتا: أود أن أقول ، لقد نشأ هذا حتى في مسار التدريب السريري لعلم الوراثة الإكلينيكي اليوم. بالتأكيد في الولايات المتحدة ، يعد التدريب في علم الوراثة الإكلينيكي جولة في عيادات الأمراض النادرة جدًا حيث يكون الأطفال الصغار الذين يعانون من اضطرابات في النمو ، والمرضى الذين يعانون من اعتلالات عضلة القلب النادرة الموروثة. 

هذا هو التركيز لأننا نشعر بالراحة عند استخدام الاختبارات الجينية في الممارسة السريرية اليوم. إنه ليس مرضًا شائعًا على الرغم من أننا نفهم الآن أنه ربما يكون أكثر من نصف خطر الإصابة بالعديد من الأمراض الشائعة موروثًا في الواقع ، لكنه لا يتناسب مع القالب الأصلي لمتغير واحد ، مرض واحد.

الآن ، في نسخة معقولة من العالم ، إذا علمنا بهذه النتائج ، فسنقوم بشيء مختلف تمامًا.

لورين: صحيح. لذلك ، ما نستخدمه اليوم في اختبار علم الوراثة هو البحث عن الطفرات النادرة التي تسبب تأثيرًا كبيرًا ، لكن هذه ليست الغالبية العظمى من كيفية تأثير الجينات على خطر الإصابة بالأمراض. بدلاً من ذلك ، فإن هذا الدمج من المتغيرات الشائعة هو الذي يتراكم جميعًا للتأثير على مخاطر الإصابة بالأمراض. إذن ، كيف نفكر الآن في الخلاف وحل هذا التعقيد في الجينات البشرية إلى معلومات قابلة للتنفيذ للمرضى والأطباء؟

بيتر: لقد عرفنا منذ فترة طويلة أن الجينات جزء من مخاطر ذلك. لدينا الآن طريقة لقياسها ، ويمكننا قياس التأثير. لذا ، في تشبيه شخص ما يمشي مع كيس يلتقط الحصى أو قطع الرمل ، يمكننا تحديد الأماكن المهمة ، ومدى حجم الحصاة التي تضيفها أو تخرجها من الكيس ، وأنهم سيفعلون ذلك. في نهاية المطاف بكيس له وزن معين. نحن نطلق على الأشياء العددية درجة المخاطر متعددة الجينات. إنها تضيف بفعالية تأثيرات هذه الملايين أو نحو ذلك من الوظائف في الجينوم.

فينيتا: مبلغ مرجح.

بيتر: أجل. بالنسبة للفرد ، بالنسبة لمرض معين ، يمكنك الحصول على درجة المخاطر متعددة الجينات. إذا فعلنا ذلك لكثير من الأفراد في المجتمع ، فإننا نحصل على مجموعة من الدرجات. سيكون بعض الأفراد في الطرف الأعلى لأنهم يحصلون على المزيد من المتغيرات التي تزيد من مخاطرهم ، والبعض الآخر سيكون في النهاية المنخفضة. 

في العامين الماضيين فقط كان لدينا القدرة على اكتشاف ما يكفي من هذه المتغيرات لمعرفة ما هي عليه والنظر في تأثير هذه الدرجات في مجموعات كبيرة ونقول ، "حسنًا. لنفترض أنني أعرف مكانك في هذا النطاق من الدرجات ، ما مدى الاختلاف الذي يحدثه هذا المرض؟ " اتضح أنه يحدث فرقًا كبيرًا. إذا كنت تتناول سرطان الثدي ، على سبيل المثال ، ضع جانباً جينات BRCA حيث يكون للطفرات تأثير كبير على المرأة. إذا قمت بحساب درجة المخاطر متعددة الجينات هذه ، فإن المرأة في منتصف التوزيع ستكون معرضة لخطر الإصابة بسرطان الثدي على مدى الحياة بنسبة 10٪ أو 11٪.

في الطب السريري ، نقوم بالفعل بتقسيم المرضى إلى طبقات حسب المخاطر باستخدام أدوات مختلفة ، لكن لم يكن لدينا طريقة جيدة لإضافة المكون الجيني إلى الدرجات التي نستخدمها بالفعل. والآن لدينا بهذه الطريقة.

النساء في أعلى نسبة مئوية لهذه النتيجة ، النساء اللائي حصلن على عدد أكبر من المتغيرات غير المفيدة لسرطان الثدي ، فإن مخاطر حياتهن هي أكثر مثل 35٪، لذا فهم معرضون لخطر ثلاثة أضعاف تقريبًا مقارنة بالمتوسط. في الاتجاه الآخر ، فإن النساء في النسبة المئوية الدنيا يتعرضن لخطر مدى الحياة وهو حوالي 3 ٪. لذلك هناك اختلافات كبيرة بين النساء المختلفات. 

يمكنك النظر إليها بطريقة مختلفة والنظر إليها من حيث العمر. تتعرض المرأة التي تنتمي إلى أعلى نسبة مئوية للإصابة بسرطان الثدي بنفس خطر الإصابة بسرطان الثدي في أوائل الأربعينيات من عمرها كما هو الحال بالنسبة للمرأة النموذجية في أوائل الخمسينيات من عمرها وحتى منتصفها. في المملكة المتحدة ، نقدم فحصًا لجميع النساء للكشف عن سرطان الثدي عن طريق تصوير الثدي بالأشعة السينية في سن الخمسين.

الآن ، في نسخة معقولة من العالم ، إذا علمنا بهذه النتائج ، فسنقوم بشيء مختلف تمامًا.

سنقوم باختيار النساء اللواتي يبلغن [50 عامًا] من مستوى الخطر عندما يبلغن 40 عامًا ونقوم بفحصهن مبكرًا وربما في كثير من الأحيان. بالنسبة للنساء المعرضات لخطر أقل ، من المحتمل أننا سنخضع للفحص بمعدل أقل قليلاً ، وسنبدأ الفحص لاحقًا. يمكننا أن نفعل ذلك للعديد من الأمراض الآن. لدينا ال فرصة لمحاولة استخدام هذا مع الأشخاص الذين يتمتعون بصحة جيدة حاليًا لفهم مخاطرهم للمضي قدمًا خلال السنوات العشر أو الخمس عشرة أو العشرين القادمة. 

يمكننا العمل على كيفية الرد على ذلك ، مثل تغيير طريقة الفحص ، وهو أمر طبيعي بالنسبة لبعض أنواع السرطان ، لمنحنا فرصة للإصابة بالمرض في وقت مبكر عندما تكون النتائج أفضل. أو يمكننا اتخاذ تدخلات علاجية هادفة ، الستاتين لأمراض القلب ، على سبيل المثال ، واستهداف الأفراد المناسبين بشكل أكثر فعالية مما يمكننا القيام به حاليًا. أو ، يتفهم الأفراد أنفسهم المخاطر التي يتعرضون لها ويعملون ، بمساعدة أطبائهم ، على تحديد أنواع التغييرات التي يجب عليهم إجراؤها في نمط الحياة أو النظام الغذائي لتقليل مخاطر الإصابة بمرض أو مرضين يتعرضون لخطر متزايد.

دمج درجات المخاطر متعددة الجينات في الرعاية الصحية

فينيتا: ذكر بيتر فكرة الدرجات. بمجرد الابتعاد عن علم الوراثة لثانية واحدة ، يحب الأطباء النتائج. كل طبيب لديه العديد من التطبيقات على هواتفهم مصممة بشكل صريح لحساب الدرجات لفصل المرضى إلى مجموعات مختلفة. نحن لسنا معتادين على استخدام البيانات الجينية في تلك الدرجات. 

لذلك ، ذكر بيتر طب القلب. كل طبيب رعاية أولية وطبيب قلب على دراية بـ درجة مخاطر فرامنغهام. تعتمد هذه الدرجة على عوامل الخطر السريرية وتتنبأ بخطر إصابة المريض بمرض الشريان التاجي لمدة 10 سنوات. تعتمد النتيجة على العمر والجنس ومستويات الكوليسترول وضغط الدم وتاريخ التدخين. وبناءً على ذلك ، فإنه ينتج عنه خطر تقريبي يتعلق بمدى احتمالية إصابة المريض بمرض الشريان التاجي. واستنادًا إلى بعض عمليات القطع التعسفي المعترف بها ، نقرر ما إذا كان ينبغي إعطاء المرضى الستاتين والأسبرين لتعديل خطر الإصابة بمرض الشريان التاجي ، أليس كذلك؟ 

هناك نكتة شائعة مفادها أننا على الرغم من أننا نشير إلى ما نقوم به حاليًا على أنه رعاية صحية في أجزاء كثيرة من العالم ، في كل من المملكة المتحدة والولايات المتحدة ، إلا أنه حقًا رعاية المرضى.

لذلك ، هناك مثال على درجة غير كاملة نستخدمها بالفعل على نطاق واسع في الممارسة لتقسيم المرضى إلى طبقات بناءً على مخاطر الإصابة بمرض معين في المستقبل. لذلك ، نقوم الآن بتطبيق هذه النتيجة ولكنها لا تشمل جميع المعلومات الجينية التي يتحدث بيتر عنها في درجة المخاطر متعددة الجينات. لقد أصبح لدينا الآن ما يكفي من البيانات عبر الجينوم بأكمله لنتمكن من إدخال علم الوراثة في الصورة ، لكننا نحب النتائج. نحن نحب حسابها ونحب إخبار المرضى بدرجاتهم ونحب اتخاذ القرارات بناءً على النتائج.

بيتر: أعتقد أن هذا صحيح تمامًا. في الطب السريري ، نقوم بالفعل بتقسيم المرضى إلى طبقات حسب المخاطر باستخدام أدوات مختلفة ، لكن لم يكن لدينا طريقة جيدة لإضافة المكون الجيني إلى الدرجات التي نستخدمها بالفعل. والآن لدينا بهذه الطريقة.

لورين: هل نعرف ما يكفي عن المتغيرات؟ هل قمنا بتمييز جميع المتغيرات ، أم أن هذا شيء سيستمر في التطور بينما نستمر في تسلسل المزيد من الجينومات؟

بيتر: أنا خبير إحصائي من خلال التدريب ، ولن تجعلني أبدًا أقول إن المزيد من البيانات ستجعلنا أسوأ حالًا. لذلك سنستمر في التحسن مع حصولنا على المزيد والمزيد من البيانات. ولكن هناك بعض الأمراض الآن حيث نعرف بالفعل ما يكفي لنكون قادرين على عمل تنبؤات ذات مغزى للمخاطر. داخل شركتنا ، Genomics PLC ، على سبيل المثال ، لدينا درجات مخاطر متعددة الجينات لأكثر من 45 مرضًا حيث نعتقد أنه يمكنك تقديم مساهمة ذات مغزى لفهم المخاطر. في كثير من الحالات ، ستكون الجينات جزءًا من المخاطر. تحدثت Vineeta عن مرض الشريان التاجي حيث نجمع بالفعل بين ضغط الدم ومؤشر كتلة الجسم والعمر والجنس وتاريخ التدخين وما إلى ذلك. لذلك من الطبيعي أن نرغب في الجمع بينهما. 

لكن أحد الأشياء التي يمتلكها علم الوراثة هو أنه نظرًا لأن درجات المخاطر هذه لا تتغير بشكل فعال خلال حياتنا ، فيمكننا استخدامها في الأفراد الأصغر سنًا. لذلك ، في أمراض القلب ، وضغط الدم ، ومؤشر كتلة الجسم ، ومستويات الكوليسترول ، وما إلى ذلك ، ننتظر نوعًا ما حتى يبدأ الجسم بالصرير وتظهر عليه علامات المشاكل ، ثم نقول ، "أوه. كريكي ، من الأفضل أن نفعل شيئًا هنا. الستاتين والأسبرين وما إلى ذلك. " يمنحنا هذا الفرصة للقيام بذلك في وقت مبكر جدًا من الحياة لنكون قادرين على معرفة من سيكون في خطر خلال 20 أو حتى 30 عامًا والتفكير في الحصول على هذه التدخلات في وقت أبكر مما كنا سنفعله بخلاف ذلك. لذلك ، لها مزايا كبيرة بهذه الطريقة.

لورين: إذن ، ستعرف ما هي مخاطرك عندما تكون صغيرًا. في حين أن عوامل الخطر الأخرى ، مثل مستويات الكوليسترول لديك ، يجب أن تنتظر حتى تظهر المرض بالفعل. أنت تتفاعل مع حالة بدأت بالفعل بدلاً من تزويدك بآلية للرعاية الوقائية.

بيتر: بالضبط.

VINEETA: أعتقد أنه وقت ممتع حقًا أن يتم عرض هذا على الإنترنت تمامًا مثل المنتجات الصحية الرقمية الموجهة للمستهلكين أيضًا يقلع \ تقلع، حقا؟ تخيل أنك تعلم في سن 18 أن خطر إصابتك بمرض الشريان التاجي كان في أعلى 5 في المائة من السكان. ربما بغض النظر عن غياب التدخين والكثير من القرارات الأخرى التي كنت تتخذها ، فهذا مجرد عبء المخاطرة الذي تم التعامل معه. كيف يمكن أن يكون ذلك محفزًا لتشجيع نمط حياة صحي ، ونظام غذائي صحي ، والتدخلات الدوائية المحتملة ، كما ذكر بيتر؟ أخيرًا ، نقوم أيضًا ، بالتوازي مع قصة علم الوراثة ، ببناء عالم كامل من الصحة الرقمية والتطبيقات ومنصات المشاركة وهياكل الحوافز للمرضى للمشاركة في هذه الرعاية والتعرف على مخاطرهم ومحاولة تحريك الإبرة بالفعل.

تقريبًا كل ورقة كتبتها ، كل حديث ألقيته ، كل طلب منحة ، أود أن أقول في البداية والنهاية ، هذه الأشياء مثيرة للاهتمام حقًا وسيكون لها تأثير على المرضى. لكن بينما كنا نتحدث عن ذلك ، لم يحدث ذلك.

بيتر: أعتقد أن أحد وجهات النظر المثيرة للاهتمام هو إذا نظرت إليها من وجهة نظر الفرد. إذن ، لدينا هذه الدرجات ، أو كما تحب أن تفكر بها ، حقيبتك مليئة بالحصى ، ولديك حقيبة مختلفة للأمراض المختلفة. إذا كنت تأخذ أيًا من هؤلاء ، فإن فرصة أن يكون فرد معين في أعلى نسبة مئوية [من المخاطر] منخفضة. إنه حرفياً نسبة قليلة ، ولكن عبر 40 مرضًا أو 50 مرضًا ، وهذا ما وصلنا إليه الآن ، ستكون في فئة المخاطر العالية بالنسبة لعدد قليل منهم. 

لذلك ، إذا فكرت في الأمر من الفرد أو من مقدمي الرعاية الصحية الخاص بهم ، فإنه يمنحك طريقة لمعرفة ما هي الأمرين أو الثلاثة أشياء حيث تجعل مجموعة الملايين من المتغيرات الجينية التي ورثوها منهم خطرًا متزايدًا بشكل كبير. سيكون ذلك مختلفًا بالنسبة لأشخاص مختلفين ، ولدينا فرصة لمعرفة ما هو عليه.

لورين: هذا تحول ضخم.

بيتر: إنه تحول هائل. هناك نكتة شائعة مفادها أننا على الرغم من أننا نشير إلى ما نقوم به حاليًا على أنه رعاية صحية في أجزاء كثيرة من العالم ، في كل من المملكة المتحدة والولايات المتحدة ، إلا أنه حقًا رعاية المرضى. ننتظر حتى يمرض الناس ، ثم نحاول حل المشكلة. 

تتيح لنا هذه الأساليب نموذجًا جديدًا بالكامل ، والذي تم استدعاؤه منع الجينوم. أعتقد أنه سيكون نقلة نوعية في الطريقة التي نؤدي بها إدارة صحة السكان لأنها تتيح لنا القيام بهذا التنبؤ بشكل أفضل ، ومن ثم يتعلق الأمر كله بالتقسيم الطبقي. يتعلق الأمر بتقسيم الأنواع الصحيحة من العلاجات أو التدخلات أو الفحص إلى الأشخاص المعرضين بشكل خاص لخطر هذه الحالات.

فينيتا: إنه أيضًا نقلة نوعية في الطريقة التي فكرنا بها تاريخيًا في الاختبار الجيني لأننا فكرنا تاريخيًا في اختبار كل مرض ، وكان من الصعب حساب نوع ما. حسنًا ، ماذا ستفعل؟ هل ستحصل على اختبار منفصل لمرض السكري؟ هل ستجري اختبارًا خاصًا لمجموعة من المتغيرات المرتبطة بمرض الشريان التاجي فقط؟ ومن ثم هل سيتزايد عدد المتغيرات المرتبطة بكل من هذه الأمراض؟ وبالتالي فإن التحول النموذجي هناك هو أنه اختبار واحد يمنحك الوصول إلى المعرفة حول المخاطر الجينية ربما لمئات من الأمراض المختلفة.

كيفية تحسين درجات المخاطر متعددة الجينات

لورين: هذا قوي جدًا. يبدو أنه تحول حقيقي في طريقة تفكيرنا في الرعاية الوقائية ، وكيف نفكر في تقديم الرعاية ، وكيف نفكر في الحفاظ على الصحة بدلاً من الاستجابة للمرض. إذن ما الذي ما زلنا بحاجة إلى القيام به لتحسين درجات المخاطر متعددة الجينات؟

فينيتا: أعتقد أن التنوع في البيانات الجينية هو المكان الذي لا يزال فيه المجال بحاجة إلى إحراز تقدم. وهناك الكثير من أفضل دراسات الارتباط على مستوى الجينوم التي أجريت حتى الآن أجريت في سكان القوقاز ، ونتيجة لذلك ، نحن لا نعرف على وجه اليقين ما إذا كانت درجات المخاطر متعددة الجينات المستمدة من تلك الدراسات وهؤلاء السكان ستكون أفضل الدرجات الممكنة للمرضى من الأعراق الأخرى والخلفيات الجينية الأخرى. نحن نعلم أن هناك الكثير من المخاطر الجينية المشتركة بين السكان ، ولذا فإننا نتوقع أن تكون هناك معلومات يمكن نقلها بين المجموعات السكانية. 

لكن هذا شيء أتطلع إليه شخصيًا. وأنا الآن على علم بعدد من البنوك الحيوية الكبيرة التي يتم بناؤها الهند، في أفريقيا، في اليابان، والمزيد والمزيد من البيانات الجينية التي تأتي عبر الإنترنت بحيث يمكن أن تكون نتائج المخاطر متعددة الجينات مفيدة في مجموعة متنوعة من الأشخاص.

بيتر: هذه نقطة جيدة حقًا. في جميع الحالات ، تميل درجات المخاطر متعددة الجينات إلى أن تكون مفيدة في مجموعات مختلفة ، لكنها عادة ما تكون أكثر تنبؤية في المجموعة التي اشتقت منها الدراسات الأصلية ، وهم الأشخاص من أصل أوروبي بشكل أساسي. أحد الأشياء الرئيسية والمهمة هو توسيع تنوع مجموعات السلالة التي نقوم فيها بدراسات وراثية. 

أعتقد أن جزءًا رئيسيًا آخر منه هو جعل أساليبنا أكثر ذكاءً ، وقد حققنا بعض النجاح في ذلك. لذا فإن أحد الأشياء التي فخور بها في شركتنا ، للعودة إلى مثال سرطان الثدي ، هو أن درجة مخاطر سرطان الثدي متعددة الجينات أقوى بكثير من أفضل نتيجة تم نشرها لسرطان الثدي. ولكن باستخدام الأساليب التي طورناها ، فإن درجات سرطان الثدي الخاصة بنا للنساء من أصل شرق آسيوي أقوى من النتيجة المنشورة للنساء الأوروبيات. هذا مثال جيد حيث تمكنا من استخدام البيانات والأساليب الذكية لتحسين الأداء في الأجداد ، لكنه يمثل تحديًا للمجال.

الانجذاب نحو التكنولوجيا الحيوية

لورين: بيتر ، لقد بدأت هذا البحث في إنشاء درجات المخاطر متعددة الجينات في مختبرك الأكاديمي ، لكنك الآن أنشأت هذه الشركة ، Genomics PLC. لدي فضول لمعرفة كيف قررت إجراء هذا الانتقال من الأوساط الأكاديمية إلى الصناعة.

بيتر: لقد كنت محظوظًا بما فيه الكفاية في دوري الأكاديمي لأكون في قلب العديد من الاكتشافات الكبرى خلال السنوات العشر أو الخمس عشرة الماضية في فهمنا للتنوع الجيني ودوره في الأمراض. لكن منذ حوالي 10 أو 15 سنوات ، أدركت أنه على الرغم من التقدم غير العادي في معرفتنا العلمية بالتعرف على المتغيرات ، إلا أنه كان لها تأثير ضئيل جدًا في الرعاية الصحية. تقريبًا كل ورقة كتبتها ، كل حديث ألقيته ، كل طلب منحة ، أود أن أقول في البداية والنهاية ، هذه الأشياء مثيرة للاهتمام حقًا وسيكون لها تأثير على المرضى. لكن بينما كنا نتحدث عن ذلك ، لم يحدث ذلك.

أصبح الأمر أكثر وضوحا بالنسبة لي أن ذلك بسبب وجود الكثير من التحديات بين العلم وامتلاك شيء يحدث فرقًا في الرعاية الصحية. بعد أن أدركنا أننا ، مع عدد من زملائي ، أسسنا Genomics PLC للقيام بأمرين. كان أحدهم هو الاستمرار في ممارسة العلوم تمامًا في طليعة العالم. والآخر هو معالجة التحديات الصعبة للغاية ، والأكثر صعوبة من بعض النواحي للانتقال من العلم إلى الرعاية الصحية. 

لذلك أخذنا مجموعة من أفضل العقول وأكثرها ذكاءً في مجالنا ، وقمنا بتشكيلها وتنظيم أنفسنا كشركة ناشئة. ومن ثم واصلنا القيام بالعلوم المتميزة ولكن لتطوير المنتجات والعمل على كيفية إدخال المنتجات في أنظمة الرعاية الصحية. فكر في كل القطع مثل اقتصاديات الصحة وسلاسل التوريد والعمليات السريرية ، كما تعلم ، الجزء البرمجي للمنتج بالضبط لإحداث هذا الاختلاف.

إذا تمكنا من النظر في بياناتنا وتمكنا من العثور على متغير جيني له تأثير مماثل بشكل كبير للدواء الذي تفكر فيه ، فيمكننا عندئذٍ النظر إلى الأشخاص الذين لديهم هذا التنوع الجيني ومعرفة ما هي التأثيرات.

لورين: لماذا لا يمكنك فعل ذلك في الأوساط الأكاديمية؟ ما الذي يمنعك النظام الموجود في الأوساط الأكاديمية من إجراء هذا الانتقال إلى التطبيق؟

بيتر: أعتقد أن هناك عاملين. واحد منهم هو نظام الحوافز. أعتقد أن كل من الأشياء التي يجدها الناس مجزية بشكل فردي والأشياء التي يكافئها النظام هي منشورات أو القيام بأجزاء من العلوم. لذلك من الطبيعي القيام بذلك ثم التوقف والانتقال إلى الجزء التالي من العلم بدلاً من العمل على كيفية تطبيقه. 

الآخر ، على ما أعتقد ، يتعلق بمجموعات المهارات. تحديات إنتاج برنامج فعليًا لمعيار يعمل في بيئة منتج ، للقيام باقتصاديات الصحة ، تطوير الأعمال في مكانه لإدخاله في نظام الرعاية الصحية. هذا يتجاوز بكثير مجموعة المهارات لمعظم الأكاديميين. إنها تحتاج إلى أنواع مختلفة من المهارات لحل تلك المشكلات وتشغيل هذه القطعة.

لورين: أعتقد أن بعض الناس يفكرون في أن يصبحوا أستاذًا كخطوة أخيرة في الرحلة. لكن يمكنك حتى التفكير في الأمر على أنه الخطوة التالية هي أن تصبح أستاذًا ، وتقوم باكتشاف ، ثم تقرر أي اكتشاف ، أي اكتشاف تريد حقًا أن تتخذه وتتحول إلى منتج في العالم الحقيقي ، هو طريقة مختلفة للتفكير في المسار الأكاديمي . 

تسويق أداة للرؤى الجينية

لورين: بالحديث عن شركتك ، لدي فضول ، كيف يمكنك تحويل شيء مثل درجة المخاطر متعددة الجينات إلى منتج؟

بيتر: سؤال جيد. كما قد تتخيل ، إنه أمر نفكر فيه كثيرًا. تأسست شركتنا على أساس أن الكميات الكبيرة من البيانات التي تربط التباين الجيني بالنتائج لدى الأشخاص إلى جانب الخوارزميات الذكية ستكون أداة قوية حقًا. هذا هو نوع الموارد الأساسية التي لدينا. 

نحن نستغل ذلك في اتجاهين مختلفين. أحدها في مجال اكتشاف الأدوية لمحاولة التعرف على البيولوجيا للعثور على أهداف دوائية أفضل. والقطعة الأخرى حول التنبؤ بالمخاطر ، درجات المخاطر متعددة الجينات. نحن الآن في مرحلة إجراء دراسات التنفيذ. نحن ندير برنامجًا تجريبيًا مع خدمة الصحة الوطنية في أمراض القلب والأوعية الدموية في حالة الاستخدام بالضبط التي كنا نناقشها سابقًا لإضافة علم الوراثة إلى أدوات التنبؤ بالمخاطر الحالية لمعرفة كيفية عمل ذلك. في الولايات المتحدة ، نحن نعمل بالفعل مع عدد من أنظمة الرعاية الصحية. نحن نعمل مع مبادرة تايوان للطب الدقيق. 

أعتقد أن الشيء الذي يتجاوز ذلك هو القيام بواحدة أو اثنتين من مبادرات صحة السكان واسعة النطاق برؤية خلال 5 أو 10 سنوات إلى أن يكون هذا النوع من النهج أكثر روتينية. ليس فقط في المملكة المتحدة والولايات المتحدة ، ولكن على نطاق واسع في الأنظمة التي تتوفر فيها الرعاية الصحية لأن الجزء الجيني منها رخيص جدًا للفرد ، مقارنة بتكاليف الرعاية الصحية الأخرى لكل فرد. ويعطيك تنبؤات عبر العديد من الأمراض. لذلك لدينا تركيز كبير على الانتقال من العلم إلى تلك المنتجات.

لورين: الآن أنت تعمل على تنفيذ درجات المخاطر متعددة الجينات في أنظمتهم السريرية. لكنك ذكرت أيضًا أنه يمكنك استخدام علم الجينوم لإبلاغ اكتشاف الأدوية.

بيتر: هذه قطعة موازية تعود إلى كل من هذه المتغيرات ، والتي لها تأثير ضئيل على المخاطر بالنسبة للفرد ، ومن المحتمل أن تخبرنا قصة عن جزء أساسي من علم الأحياء لهذا المرض. لذلك ، تستهدف الستاتينات جينًا يسمى اختزال HMG-CoA. هناك المتغيرات الجينية التي تطلب هذا الجين لأعلى أو لأسفل قليلاً. لذا ، إذا كان لديك البديل الذي يتصل به قليلاً ، يبدو الأمر كما لو كنت تتناول عقار الستاتين الضعيف طوال حياتك. من الممكن أن ننظر ونرى أن هؤلاء الأفراد ، في الواقع ، يعانون من أمراض القلب بشكل أقل. لذلك إذا تمكنا من البحث في بياناتنا وتمكنا من العثور على متغير جيني له تأثير مماثل على نطاق واسع للعقار الذي تفكر فيه ، فيمكننا حينئذٍ النظر إلى الأشخاص الذين لديهم هذا التنوع الجيني ونرى ما هي التأثيرات.

فينيتا: تلك الأهداف التي وصفها بيتر حيث لدينا دليل جيني لإظهار أن المتغيرات التي تحدث بشكل طبيعي في السكان تعدل من خطر الإصابة بالمرض في هذا الهدف يتم وصفها الآن على أنها وراثيا أهداف الأمراض البشرية. هناك بالفعل بعض الأوراق البحثية الرائعة التي عادت ونظرت إلى الأدوية التي خضعت للتجارب السريرية على مدار السنوات العديدة الماضية وبحثت في احتمالية نجاح تلك الأدوية ، مقسمة حسب ما إذا كان الهدف هدفًا غير معرض للخطر وراثيًا أو هدف معين بطريقة أخرى.

لدينا الآن دليل على أن الأدوية ضد تلك الأهداف غير المعرضة للخطر وراثيًا من المرجح أن تنجح ببساطة في تجربة إكلينيكية.

بيتر: أطلق عليها الناس اسم التجربة السريرية للطبيعة ، وهي طريقة مفيدة للتفكير فيها.

لورين: إذن ، بشكل أساسي ، أنت تستخدم موارد الجينوم الهائلة لديك لمساعدتك على تحديد أهداف جيدة للأدوية المستقبلية. 

الخلاصات: مستقبل الاختبارات الجينية في العيادة

لورين: دعنا نختتم المحادثة الآن بوجبات سريعة عالية المستوى حول الدور المتطور للاختبارات الجينية في العيادة.

بيتر: أنظمة الرعاية الصحية تتعرض لضغوط متزايدة بسبب تصاعد التكاليف. أحد أسباب ذلك هو أننا نميل إلى تقديم الرعاية الصحية لاحقًا في حالة المرض. وإحدى طرق حل هذه المشكلة هي التحسن في الوقاية من المرض كليًا أو التدخل مبكرًا. يسمح لنا الوقاية الجينية بتحديد الأفراد الأكثر عرضة للإصابة بالمرض ، والتدخل المبكر ، والفحص بشكل أكثر فعالية. إنه أفضل بكثير للمرضى لأنه سيكون لديهم نتائج أفضل. إنه أفضل بكثير لأنظمة الرعاية الصحية لأنه يقلل التكاليف بشكل كبير على المدى الطويل.

فينيتا: أود أن أقول إن هذا التحول الذي يحدث هو من أن تكون الجينات نادرًا ما تكون مفيدة ، ونادرًا ما يتم استدعاؤها ، ونادرًا ما يتم طلبها ، إلى التواجد في أعتاب عصر حيث نكون جاهزين أخيرًا لاستخدام هذه المعلومات بنفس الطريقة التي استخدمنا بها جميع أنواع المعلومات الأخرى غير الدقيقة ولكن المفيدة في الطب السريري. لذلك أنا متحمس حقًا لرؤية العمل الذي يقوم به بيتر وفرق أخرى في جميع أنحاء العالم في نشر علم الجينوم.

تم النشر في 7 يوليو 2022