الأمراض التنكسية العصبية، التي تتميز بالفقدان التدريجي لوظائف المخ، تنتج في المقام الأول عن فقدان التشابك العصبي وموت الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي. يمكن القول إن مرض الزهايمر (AD) هو اضطراب التنكس العصبي الأكثر شيوعًا الذي يؤدي إلى الخرف. إن مسببات مرض الزهايمر والتسبب فيه غير مفهومة بشكل كامل، ولا توجد علاجات دوائية فعالة ومعدلة للمرض.
وقد أظهر العمل السابق أن العوامل الوراثية والبيئية والمرتبطة بالعمر، إلى جانب التغيرات في استقلاب الطاقة، والبلعمة الذاتية، والوظيفة التشابكية، كلها تساهم في التسبب في مرض الزهايمر. دراسة جديدة أجراها العلماء في بحوث سكريبس و معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا) وجدت دليلا على السبب الجزيئي ل الزهايمر. قد يفسر هذا الدليل أيضًا سبب تعرض النساء لخطر أكبر للإصابة بالمرض.
اكتشف العلماء أن أدمغة النساء اللاتي توفين بسبب هذه الحالة كانت تحتوي على تركيزات أكبر بكثير من المكمل C3، وهو بروتين استجابة التهابية خطير خضع لتعديل كيميائي. بالإضافة إلى ذلك، فقد أثبتوا أن هرمون الاستروجين يحمي عادةً من تكوين هذا النوع من مكمل C3.
قال كبير مؤلفي الدراسة ستيوارت ليبتون، دكتوراه في الطب، دكتوراه، وأستاذ ورئيس مؤسسة ستيب فاميلي في قسم الطب الجزيئي في سكريبس للأبحاث: "تشير النتائج الجديدة التي توصلنا إليها إلى أن التعديل الكيميائي لأحد مكونات النظام التكميلي يساعد في تحفيز الإصابة بمرض الزهايمر ، وقد يفسر ، على الأقل جزئيًا ، سبب تأثير المرض في الغالب على النساء."
يفحص مختبر ليبتون العمليات الكيميائية الحيوية والجزيئية ، مثل البروتين S- nitrosylation ، والذي ينتج عنه نسخة معدلة من مكمل C3 ، والذي قد يكون سببًا في الاضطرابات التنكسية العصبية. هذه العملية الكيميائية، التي تنتج "بروتين SNO" معدل عندما يرتبط جزيء مرتبط بأكسيد النيتريك (NO) بشكل آمن بذرة الكبريت (S) على كتلة بناء محددة من الأحماض الأمينية من البروتينات، تم اكتشافها لأول مرة من قبل ليبتون وزملائه في العمل . تقوم مجموعات صغيرة من الذرات، مثل NO، بتعديل البروتينات في الخلايا بشكل متكرر.
تعمل هذه التعديلات عادة على تنشيط أو تعطيل وظائف البروتين المستهدف. بسبب الصعوبات التقنية، تلقى S-nitrosylation اهتمامًا أقل من تعديلات البروتين الأخرى. ومع ذلك، يفترض ليبتون أن "عواصف SNO" لهذه البروتينات قد تلعب دورًا مهمًا في تطور مرض الزهايمر وغيره من الأمراض. الأمراض العصبية.
وفي الدراسة الأخيرة، قام العلماء بقياس عدد البروتينات التي تغيرت في 40 إنسانًا بعد الوفاة عقل باستخدام تقنيات جديدة تمامًا لتحديد S-nitrosylation. تم تقسيم الأدمغة بالتساوي بين الذكور والإناث، نصفها من الأشخاص الذين ماتوا بسبب مرض الزهايمر والنصف الآخر من الأشخاص الذين لم يموتوا.
وجد العلماء 1,449 بروتينًا مميزًا يحتوي على نيتروزيليت S في هذه الأدمغة. العديد من البروتينات التي تم ربطها بالفعل بمرض الزهايمر كانت من بين البروتينات التي تم تغييرها في أغلب الأحيان، بما في ذلك المكمل C3. ومن المثير للدهشة أن أدمغة النساء المصابات بمرض الزهايمر كانت تحتوي على مستويات S-nitrosylated C3 (SNO-C3) أعلى بأكثر من ستة أضعاف من تلك الموجودة في أدمغة الذكور المصابين بمرض الزهايمر.
يعد النظام التكميلي مكونًا أقدم في جهاز المناعة البشري من حيث التطور. تتألف "السلسلة التكميلية" من عائلة من البروتينات، بما في ذلك C3، التي يمكن أن تنشط بعضها البعض لتسبب الالتهاب. منذ أكثر من 30 عامًا، عرف العلماء أنه عند مقارنتها بالأدمغة السليمة عصبيًا، فإن أدمغة مرض الزهايمر تظهر كميات أكبر من البروتينات المكملة ومؤشرات الالتهاب الأخرى.
وقد أظهرت الدراسات الحديثة، على وجه الخصوص، كيف يمكن للبروتينات المتممة أن تسبب الخلايا المناعية الموجودة في الدماغ والمعروفة باسم الخلايا الدبقية الصغيرة في تحطيم المشابك العصبية. عند هذه التقاطعات، الخلايا العصبية التواصل مع بعضهم البعض. يعد فقدان المشابك العصبية بمثابة ارتباط كبير بالتدهور المعرفي في مرض الزهايمر، ويفترض العديد من العلماء الآن أن آلية تدمير المشابك العصبية هذه تدفع عملية المرض جزئيًا على الأقل.
لماذا يكون لدى أدمغة النساء المصابات بمرض الزهايمر معدل انتشار أعلى لـ SNO-C3؟ اقترح العلماء فرضية مفادها أن هرمون الاستروجين يحمي بشكل واضح أدمغة النساء من نيتروسيليشن C3 S، وأن هذه الحماية تُفقد عندما تنخفض مستويات هرمون الاستروجين بشكل حاد مع انقطاع الطمث. هناك أدلة منذ فترة طويلة على أن هرمون الاستروجين الأنثوي يمكن أن يكون له تأثيرات وقائية للدماغ في بعض الظروف.
تم التحقق من صحة هذه النظرية من خلال التجارب التي أجريت على خلايا الدماغ البشرية المزروعة، والتي أظهرت أن SNO-C3 يزداد مع انخفاض مستويات هرمون الاستروجين (-استراديول) بسبب تنشيط الإنزيم الذي ينتج NO في خلايا الدماغ. يؤدي هذا الارتفاع في SNO-C3 إلى تدهور المشابك العصبية بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة.
مؤلف الدراسة الكبير ستيوارت ليبتون، دكتوراه في الطب، دكتوراه، محمد, "لماذا تزداد احتمالية إصابة النساء بمرض الزهايمر كان لغزًا منذ فترة طويلة ، لكنني أعتقد أن نتائجنا تمثل جزءًا مهمًا من اللغز الذي يفسر ميكانيكيًا الضعف المتزايد للنساء مع تقدمهن في العمر."
"نظرة ميكانيكية على غلبة الإناث في مرض الزهايمر على أساس البروتين الشاذ S-nitrosylation من C3."
المرجع مجلة:
- هونغمي يانغ وآخرون. نظرة آلية على غلبة الإناث في مرض الزهايمر بناءً على البروتين الشاذ S-nitrosylation لـ C3. علم السلف. دوى: 10.1126 / sciadv.ade0764
