Synapser refererer til kontaktpunkterne mellem neuroner, hvor information overføres fra en neuron til den næste. De forekommer normalt mellem axonen af en neuron og dendritterne af andre neuroner. Indtil nu blev synapser aldrig observeret mellem neuronens axon og det primære cilium.
Ved hjælp af højopløsningsmikroskoper og innovative værktøjer har forskere på HHMI's Janelia Research Campus kigget dybt ind i cellen og cilia for at observere synapsen. De opdagede en ny slags synapse i de små hår på overfladen af neuroner. Denne særlige synapse repræsenterer en måde at ændre det, der bliver transskriberet eller lavet i kernen, hvilket ændrer hele programmer.
Janelia Senior Group Leader David Clapham, hvis team ledede den nye forskning, sagde: ”Effekterne i cellen er ikke kun kortsigtede, nogle kan være langsigtede. Det er som en ny dock på en celle, der giver udtryk adgang til kromatin ændringer, hvilket er meget vigtigt, fordi kromatin ændrer så mange aspekter af cellen."
Opdagelsen af denne nye slags synapse kunne hjælpe videnskabsmænd med bedre at forstå, hvordan langsigtede celleforandringer kommunikeres. Det cilier, som strækker sig fra indersiden af cellen, tæt på kernen, til overfladen, kan tilbyde en hurtigere og mere fokuseret metode for celler til at udføre disse langsigtede ændringer.
Cilia-små hårlignende organeller knyttet til celleoverfladen spiller en væsentlig rolle i celledeling under udvikling. Det er dog stadig uhåndgribeligt, hvorfor andre celler i vores kroppe, inklusive neuroner, beholdt dette hårlignende, bakteriestore fremspring til modenhed.
På grund af det faktum, at disse cilia var udfordrende at se ved hjælp af konventionelle billeddannelsesmetoder, har videnskabsmænd generelt overset dem. Imidlertid har nyere fremskridt inden for billedteknologi skabt interesse for disse små vedhæng.
Ved hjælp af fokuseret ionstrålescannende elektronmikroskopi, eller FIB-SEM, tager forskere et kig på cilia. De observerede en forbindelse, eller synapse, mellem neuronerne axon og cilium rager uden for cellelegemet. Holdet refererer til disse forbindelser som "axon-cilium" eller "axo-ciliære" synapser på grund af deres strukturelle ligheder med kendte synapser.
Senere udviklede forskere nye biosensorer og kemiske værktøjer til at bestemme funktionen af denne nye synapse. De brugte fluorescens lifetime imaging (FLIM) til bedre målinger af biokemiske hændelser inde i cilia.
Shu-Hsien Sheu, en seniorforsker ved Janelia og den første forfatter til den nye undersøgelse, sagde: "Jeg lærte FLIM under pandemien for at løse nogle af de tekniske udfordringer. Det viste sig at være en game changer.”
Ved hjælp af disse værktøjer viste forskerne trinvist, hvordan neurotransmitteren serotonin frigives fra axonet til receptorer på cilia. Dette udløser en signaleringskaskade, der åbner kromatinstrukturen og tillader ændringer af genomisk materiale i cellens kerne.
Sheu sagde, "Funktion er det, der gør statiske strukturer levende. Da vi først var sikre på det strukturelle fund, undersøgte vi dets funktionelle egenskaber dybt."
Sheu siger, "HHMI's nysgerrighedsdrevne forskningsfilosofi muliggjorde Discovery, hvilket måske ikke har været muligt i en traditionel forskningsindstilling. Dette er et godt eksempel på, hvordan vi kan gøre observationer til opdagelser."
Forskere bemærkede, "Fordi de signaler, der sendes gennem ciliærsynapsen muliggør ændringer af genomisk materiale i kernen, er de sandsynligvis ansvarlige for længerevarende ændringer i neuroner end signaler, der overføres fra axoner til dendritter. Disse ændringer kan vare fra timer til dage til år, afhængigt af kromatinet, der koder for proteiner."
Forskere observerede hovedsageligt receptorer for serotonin. Der er mindst syv til 10 andre receptorer på cilia for forskellige neurotransmittere, som nu skal undersøges. Cilia på andre celler ud over hjernen, som leveren og nyren, fortjener også et nærmere kig.
En bedre forståelse af rollen af disse ciliære synapser og receptorer kunne hjælpe forskere med at udvikle mere selektiv medicin. Lægemidler, der er rettet mod serotonintransportere, bruges til at behandle depression, mens serotonin også er forbundet med vores søvn-vågen-cyklus.
Journal Reference:
- Shu-Hsien Sheu, Srigokul Upadhyayula, Vincent Dupuy, et al. En serotonerg axon-cilium synapse driver nuklear signalering for at ændre kromatin tilgængelighed. Cell. DOI: 10.1016 / j.cell.2022.07.026
