En enkelt-og-færdig injektion for at bremse aldring? Ny undersøgelse i mus åbner muligheden

Genudgivet af Platon

Abonnenter: 0

En forebyggende anti-aging terapi virker som ønsketænkning.

Endnu en ny undersøgelse ledet af Dr. Corina Amor Vegas ved Cold Spring Harbor Laboratory beskriver en behandling, der bringer drømmen ud i livet - i hvert fald for mus. Da de fik en enkelt injektion i ung voksen alder, ældes de langsommere sammenlignet med deres jævnaldrende.

Ved at svare til omkring 65 år hos mennesker var musene slankere, kunne bedre regulere blodsukker og insulinniveauer og havde lavere inflammation og en mere ungdommelig metabolisk profil. De fortsatte endda deres kærlighed til at løbe, hvorimod ubehandlede seniorer blev til sofakartofler.

Skuddet består af CAR (kimærisk antigenreceptor) T-celler. Disse celler er gensplejset fra kroppens T-celler - en type immunceller, der er dygtige til at jage bestemte mål i kroppen.

CAR T-celler blev først berømt som en revolutionerende terapi for tidligere ubehandlede blodkræftformer. De er nu tæt på at tackle andre medicinske problemer, som f.eks autoimmune lidelser, astma, lever- og nyresygdomme og selv HIV.

Den nye undersøgelse tog en side ud af CAR Ts kræftbekæmpende legebog. Men i stedet for at målrette mod kræftceller, konstruerede de dem til at jage og ødelægge senescerende celler, en celletype forbundet med aldersrelaterede sundhedsproblemer. Ofte kaldet "zombieceller", akkumuleres de med alderen og pumper et giftigt kemisk bryg ud, der beskadiger omgivende væv. Zombieceller har været i trådkorset for både langtidsforskere og investorer. Lægemidler, der ødelægger cellerne kaldet senolytika, er nu en industri for mange milliarder dollars.

Den nye behandling, kaldet senolytisk CAR T, skruede også tiden tilbage, når den blev givet til ældre mus. Ligesom mennesker stiger risikoen for diabetes med alderen hos mus. Ved at rydde ud af zombieceller i flere organer, kunne musene klare sukker-rushes uden problemer. Deres stofskifte blev forbedret, og de begyndte at hoppe rundt og løbe som meget yngre mus.

"Hvis vi giver det til gamle mus, forynges de. Hvis vi giver det til unge mus, ældes de langsommere. Ingen anden terapi lige nu kan gøre dette,” sagde Amor Vegas i en pressemeddelelse.

The Walking Dead

Zombieceller er ikke altid onde.

De starter som almindelige celler. Efterhånden som skader på deres DNA og indre strukturer akkumuleres over tid, "låser" kroppen cellerne ind i en særlig tilstand kaldet alderdom. Som ung hjælper denne proces med at forhindre celler i at blive kræftfremkaldende ved at begrænse deres evne til at dele sig. Selvom cellerne stadig lever, kan de ikke længere udføre deres sædvanlige job. I stedet frigiver de en kompleks cocktail af kemikalier, der advarer kroppens immunsystem - inklusive T-celler - for at rydde dem ud. Ligesom forårsrengøring hjælper dette med at holde kroppen i gang normalt.

Med alderen bliver zombieceller dog hængende. De forstærker inflammation, hvilket fører til aldersrelaterede sygdomme som kræft, vævsardannelse og blodkar- og hjertesygdomme. Senolytika - lægemidler, der ødelægger disse celler - forbedrer disse forhold og øger levetiden hos mus.

Men som en Advil-pille holder senolytika ikke længe inde i kroppen. For at holde zombieceller i skak, er gentagne doser sandsynligvis nødvendige.

Et perfekt match

Her kommer CAR T-celler ind. Tilbage i 2020, Amor Vegas og kolleger designet en "levende" senolytisk T-celle, der sporer og dræber zombieceller.

Alle celler er oversået med protein "beacons", der stikker ud fra deres overflader. Forskellige celletyper har unikke sortimenter af disse proteiner. Holdet fandt et protein "beacon" på zombieceller kaldet uPAR. Proteinet forekommer normalt i lave niveauer i de fleste organer, men det øges i zombieceller, hvilket gør det til et perfekt mål for senolytiske CAR T-celler.

I en test eliminerede terapien senescerende celler i musemodeller med lever- og lungecancer. Men overraskende fandt holdet også, at unge mus, der modtog behandlingen, havde bedre leversundhed og stofskifte - som begge bidrager til aldersrelaterede sygdomme.

Kan en lignende behandling også forlænge helbredet under aldring?

Et levende anti-aldringsmiddel

Holdet injicerede først senolytiske CAR T-celler i ældre mus i en alder af ca. 65 menneskeår gamle. Inden for 20 dage havde de et lavere antal zombieceller i hele deres kroppe, især i deres lever, fedtvæv og bugspytkirtel. Inflammationsniveauer forårsaget af zombieceller faldt, og musenes immunprofiler vendte tilbage til en mere ungdommelig tilstand.

Hos både mus og mennesker har stofskiftet en tendens til at gå galt med alderen. Vores evne til at håndtere sukker og insulin falder, hvilket kan føre til diabetes.

Med senolytisk CAR T-terapi kunne de ældre mus regulere deres blodsukkerniveauer langt bedre end ikke-behandlede jævnaldrende. De havde også lavere baseline insulinniveauer efter faste, som hurtigt steg, når de fik en sukkerholdig godbid - et tegn på et sundt stofskifte.

En potentielt farlig bivirkning af CAR T er en overivrig immunrespons. Selvom holdet så tegn på bivirkningen hos unge dyr ved høje doser, var det sikkert og effektivt at sænke mængden af terapien hos ældre mus.

Ung og smuk

Kemiske senolytika varer kun et par timer inde i kroppen. I praksis betyder det, at de muligvis skal tages konsekvent for at holde zombieceller på afstand.

CAR T-celler har på den anden side en langt længere levetid, som kan vare over 10 år efter en indledende infusion inde i kroppen. De "træner" også immunsystemet til at lære om en ny trussel - i dette tilfælde ældende celler.

"T-celler har evnen til at udvikle hukommelse og forblive i din krop i rigtig lange perioder, hvilket er meget forskelligt fra et kemisk lægemiddel." sagde Amor Vegas. "Med CAR T-celler har du potentialet til at få denne ene behandling, og så er det det."

For at teste, hvor længe senolytiske CAR T-celler kan forblive i kroppen, infunderede holdet dem i unge voksne mus og overvågede deres helbred, da de blev ældre. De konstruerede celler var i dvale, indtil ældende celler begyndte at opbygge sig, derefter reaktiverede de og udslettede let zombiecellerne.

Med kun et enkelt skud ældes musene yndefuldt. De havde lavere blodsukkerniveauer, bedre insulinrespons og var mere fysisk aktive langt op i alderdommen.

Men mus er ikke mennesker. Deres levetid er langt kortere end vores. Virkningerne af senolytiske CAR T-celler varer muligvis ikke så længe i vores kroppe, hvilket potentielt kræver flere doser. Behandlingen kan også være farlig, nogle gange udløser den et voldsomt immunrespons, der beskadiger organer. Så er der omkostningsfaktoren. CAR T-terapier er uden for rækkevidde for de fleste mennesker - en enkelt dosis koster hundredtusindvis af dollars til kræftbehandlinger.

På trods af disse problemer bevæger holdet sig forsigtigt fremad.

"Med CAR T-celler har du potentialet til at få denne ene behandling, og så er det det," sagde Amor Vegas. For kroniske aldersrelaterede sygdomme er det en potentiel livsforandrer. "Tænk på patienter, der har brug for behandling flere gange om dagen versus du får en infusion, og så er du god til at gå i flere år."

Billede Credit: Ældrende celler (blå) i sunde bugspytkirtelvævsprøver fra en gammel mus behandlet med CAR T-celler som hvalp / Cold Spring Harbor Laboratory