"Alle livsformer på Jorden har det samme problem," sagde Jonathan Kagan, en immunologiforsker ved Boston Children's Hospital. "Og det handler om infektion." Ligesom vi bekymrer os om bakterielle infektioner, er bakterier på vagt for de vira kaldet fager, der inficerer dem, og - ligesom enhver organisme i alle livets rige - har de udviklet et arsenal af molekylære værktøjer til at bekæmpe infektioner.
Store, komplekse væsner som mennesker kan bruge enorme immunsystemer af specialiserede celler, der opdager eller ødelægger angribere. Enklere organismer som planter og bakterier er ofte nødt til i stedet at stole på serier af multitasking-proteiner, der ligesom schweiziske hærknive er udstyret til begge job. Fordi forsvar er en så universel bekymring, er det ikke overraskende, at mange af disse defensive systemer er blevet bevaret gennem evolution og delt mellem forskellige organismer, inklusive mennesker.
Men en ny undersøgelse udgivet denne måned i Videnskab opdaget, at en familie af proteiner i bakterier og archaea, de simple prokaryote celler, der er den ældste livsform, opdager vira på en måde, som aldrig er set før.
Passer som en handske
På grund af fremskridt inden for gensekventering og bioinformatiske teknikker er mange af de antivirale forsvar, som bakterier bruger, først begyndt at komme til syne inden for de sidste 50 år. Men interessen for dem er steget i det seneste årti på grund af det kraftfulde genredigeringsværktøj, der udnytter det bakterielle CRISPR-Cas9-system. Værktøjets succes har fået forskerne til at fokusere mere på, hvordan bakterielle molekyler genkender vira og eliminerer dem.
Nogle af disse antivirale forsvar, såsom CRISPR-Cas9, genkender specifikke sekvenser i det DNA, som en fag injicerer i sin vært. Andre fornemmer ikke direkte fragmenter af virussen, men reagerer på beviser for den skade, som virussen forårsager, såsom beskadiget DNA eller fejlfungerende cellulære processer - de molekylære ækvivalenter af det knuste glas på stedet for et indbrud.
Men de bakterielle immunsensorer kaldet Avs-proteiner gør det heller ikke, som forskere ledet af Feng Zhang fra Massachusetts Institute of Technology og Eugene Koonin af National Center for Biotechnology Information har nu opdaget. Avs-proteiner kan direkte detektere virale proteiner fremstillet af cellens kaprede maskineri.
Proteinovervågning er en risikabel strategi for mikrober: Selv nogle få mutationer kan gøre et proteins aminosyresekvens uigenkendelig, hvilket gør det muligt for et patogen at undslippe påvisning. De adaptive immunsystemer hos mennesker og andre hvirveldyr kan jage virale proteiner, fordi de kan implementere milliarder af specialiserede celler til at udføre søgningen - en mulighed, der ikke er åben for individuelle bakterier.
Alligevel fandt Zhangs gruppe ud af, at Avs-proteiner ikke er generet af små ændringer i aminosyresekvenser - eller af store, for den sags skyld. "Vi testede 24 forskellige fager, der spænder over ni fagfamilier," sagde Alex Gao, en biokemiker ved Stanford University og hovedforfatteren på papiret, "og fandt ud af, at der næsten var denne overordnede aktivering" af Avs.
De målrettede proteiner i de forskellige virusfamilier havde næsten helt forskellige aminosyresekvenser, men de udførte alle det samme arbejde: at spolere strenge af viralt DNA og pakke dem ind i nydannede viruspartikler. De beholdt derfor alle den samme funktionelle form.
Avs-proteiner drager fordel af denne molekylære lighed, indså holdet. Proteinerne "genkendte tredimensionelle folder og former snarere end sekvenser," forklarede Gao. Et Avs-protein "vikler sig dybest set som hånd i handske omkring en hånd." Denne type 3D strukturel genkendelse "har ikke en hel masse præcedens, så vidt vi ved, i molekylærbiologi," tilføjede han.
Den eneste måde for disse virale proteiner at undslippe Avs-detektion ville være at mutere til en uigenkendelig form. Men "at ændre formen uden at destabilisere proteinet eller på anden måde kompromittere dets funktion i fagen er ikke trivielt," sagde Koonin.
Avs-proteinernes alsidige, omsluttende genkendelsesevner er ikke begrænset til at spotte vira, der inficerer bakterier. Koonin huskede, at han spurgte Gao som en vittighed, om Avs-proteinerne kunne opdage animalske herpesvirus - meget fjerne slægtninge til fagerne, der blev testet i avisen. Til sin overraskelse svarede Gao: "'Ja, det har vi allerede gjort! De gør." Avs-proteiner genkendte DNA-pakningsproteinerne i humane herpesvirus, selvom genkendelsen var svagere end for bakteriefagerne.
"Det er første gang, jeg ved, at et invader-genkendende element kan identificere vira, der inficerer så fjerne organismer," sagde Rotem Sorek, en mikrobiel genetiker ved Weizmann Institute of Science, som ikke var involveret i undersøgelsen.
Når Avs-proteiner opdager virale proteiner, kan de slå ud mod virussen på en række forskellige måder - i det mindste nogle af dem ender i bakteriel selvdestruktion. Cellulært selvmord kan virke uintuitivt som forsvar, men bakterier lever ofte i kolonier med stærk genetisk lighed. Ved at ødelægge sig selv kan inficerede celler beskytte naboer, der i det væsentlige er deres tvillinger, hvilket "giver perfekt mening" som en evolutionær strategi, sagde Koonin.
Desuden, når virale proteiner bliver tydelige for Avs-forsvaret i en bakterie, samler virussen allerede kopier af sig selv og vil snart bryde ud af den inficerede celle. På det tidspunkt, sagde Sorek, "der er ingen undslippe fra døden af fagen alligevel."
Små lærere
I deres undersøgelser af andre immunforsvar i bakterier og arkæer har forskere afsløret slående paralleller til dem i de mere komplekse eukaryote celler hos mennesker og andre organismer. Nogle af disse genetiske ligheder i form og funktion er tæt nok på at antyde, at vi eukaryoter direkte har arvet nogle af vores forsvar fra vores prokaryote forfædre.
Hvorvidt vi har arvet noget af Avs-proteinerne, er endnu uvist. Mens en række menneskelige medfødte immunsensorer genkender specifikke patogene proteiner, har ingen endnu fundet noget lignende protein-formgenkendelse på arbejde i vores medfødte immunsensorer. Avs-proteiner har nogle spændende strukturelle ligheder med visse eukaryote defensive molekyler, men ligheden kan være et produkt af konvergent evolution og kraften i mønstergenkendelse som en defensiv strategi. "Det er muligt, at naturen bare virkelig kan lide at lave disse [immunsensorer], fordi det fungerer rigtig godt," sagde Gao.
I betragtning af hvor godt protein-formgenkendelse virker for bakterier og archaea, kan vi forvente, at noget som Avs-proteiner til sidst dukker op i eukaryoter. Kagan mener, at denne opdagelse om ikke andet kunne vække interesse for at studere proteiner som mål for medfødte immunresponser.
Bakterier "er ikke holdt op med at lære os," sagde Kagan. "De lærte os om DNA-replikation, de lærte os om DNA-reparation, de lærte os om celledeling, og nu kan de lære os om immunitet."
