I en Best-in-Physics-præsentation på AAPM årsmøde, sammenlignede Eric Diffenderfer fire FLASH protonleveringsteknikker fra et radiofysisk, radiokemisk og radiobiologisk perspektiv
FLASH-strålebehandling – levering af terapeutisk stråling ved ultrahøje dosishastigheder – giver potentialet til at reducere normal vævstoksicitet betydeligt og samtidig opretholde antitumoraktivitet. Mens næsten alle undersøgelser til dato har været prækliniske første patientbehandling med FLASH blev udført på Lausanne Universitetshospital i 2019, og første kliniske forsøg med mennesker gennemførte optjening sidste år.
De fleste prækliniske FLASH-studier, såvel som patientbehandlingen, brugte elektroner. Men protonterapisystemer kan også levere FLASH-dosishastigheder og kan vise sig at være særligt lovende til klinisk brug, idet de tilbyder mere konform dosisfordeling end elektroner og evnen til at behandle dybere tumorer. Protonstråler kan leveres ved hjælp af forskellige teknikker, der skaber distinkte rumlige-temporale dosishastighedsstrukturer. Så hvad er den mest optimale modalitet til at levere FLASH protonstråler?
Et hold ledet af Eric Diffenderfer fra University of Pennsylvania bruger beregningsmodeller for at finde ud af det. Diffenderfer (præsenterer på vegne af første forfatter Ray Yang fra BC Cancer) beskrev gruppens arbejde med at kvantitativt bestemme, hvilke aspekter af protondosis-rate strukturen maksimerer FLASH-effekten.
Forskerne simulerede fire former for proton FLASH levering: blyant-stråle scanning (PBS), som giver den højeste øjeblikkelige fokal dosis rate; dobbeltspredning ved hjælp af et kantfilter; områdemoduleret dobbeltspredning ved hjælp af et roterende modulatorhjul; og en hybrid PBS-RF-tilgang, hvor blyantstrålen leveres gennem et ridge-filter for at bestråle alle dybder samtidigt.
De sammenlignede derefter virkningen af disse forskellige FLASH leveringsmåder på normal vævssparing. De undersøgte især tre surrogatmålinger af vævsbesparelse: iltsvindeffekten; kinetik af dannelse af organiske radikaler; og overlevelse af cirkulerende immunceller.
For at modellere disse målinger blev hver teknik brugt til at levere en rumligt ækvivalent spredt Bragg-topplan med 11 energilag til et mål på 5x5x5 cm. Cyklotronudgangen for FLASH blev defineret som en strålestrøm på 500 nA, hvilket giver en dosishastighed på ca. 2 Gy/ms ved Bragg-toppen.
Modellen beregner rumlige dosisfordelinger ved hjælp af maskindata fra IBA protonterapisystemet i Penn. Holdet brugte derefter modellens output til at kvantificere de ovennævnte radiofysiske, radiokemiske og radiobiologiske parametre på en voxel-for-voxel basis. Diffenderfer bemærkede, at modellens fleksibilitet gør det muligt at forfine parametre til sammenligning med nye eksperimentelle beviser.
Forskerne undersøgte først radiosensitivitetsmodulation via ilteffekten: hypotesen om, at iltsvind ved ultrahøje dosishastigheder efterligner hypoxi i normale væv, hvilket gør dem mere stråleresistente. Diffenderfer viste, hvordan forbigående iltsvind ved ultrahøje dosishastigheder forekommer differentielt over rum og tid og reducerer den effektive dosisaflejring.
Holdet beregnede den dosishastighedsafhængige iltsvind og -genvinding og bestemte energiaflejring versus iltkoncentration for alle fire leveringsmåder. Hybrid-PBS-RF-teknikken udviste det mest signifikante nedadgående skift i oxygenkoncentration.
Oxygen er blot en af flere dosishastighedsafhængige arter, der letter dannelsen af organiske radikaler, en kendt forløber for DNA-skader. Så dernæst brugte forskerne radiokemiske hastighedsligninger til at bestemme koncentrationen af organiske radikaler over tid, med det kumulative areal under kurven en surrogat-metrik for DNA-skader. For alle fire leveringsmetoder reducerede FLASH skadesniveauet sammenlignet med den tilsvarende konventionelle bestråling.
En anden potentiel mekanisme foreslået for at forklare FLASHs vævsbesparende effekt er reduktionen af strålingsinduceret død af cirkulerende immunceller ved ultrahøje dosishastigheder. For at undersøge dette implementerede holdet en radiobiologisk model, der overvejer, hvordan stråling krydser den cirkulerende blodpool for at kvantificere immuncellernes overlevelse.
Plotning af andelen af dræbte immunceller som funktion af dosishastigheden for de fire teknikker afslørede, at PBS forårsager den største celledød, sandsynligvis fordi det giver mest tid for forskellige dele af blodpuljen at blive udsat for stråling.
Kunne proton FLASH vise sig at være optimal til klinisk anvendelse?
Samlet set var alle tre mekanistiske modeller enige om deres placeringer, med den mest vævssparende set for PBS-RF-modellen. De mindst effektive leveringsteknikker var PBS, sandsynligvis på grund af dets iboende lange slew-tider (især for energilagsskift), hvilket tillader betydelig iltgenopfyldning, øget tilbageholdelse af radikaler og reduceret immuncelleoverlevelse.
"Vi identificerede forskelle i rumlig-temporal dosishastighedsstruktur for forskellige leveringsteknikker, og hvordan det påvirker vævsparing ved ultrahøje dosishastigheder på en mere subtil måde end blot at se på den feltgennemsnitlige dosishastighed," konkluderede Diffenderfer. Holdets resultater kunne bane vejen for en bedre forståelse og tilpasning af den rumlige og tidsmæssige struktur af protonbehandlingsplaner for at maksimere FLASH-effekten.
