Immunterapi – at udnytte kroppens eget immunsystem til at bekæmpe kræft – har potentialet til at revolutionere kræftbehandlingen. Men mens blodkræft som leukæmi og lymfom reagerer godt på kræftimmunterapi, viser solide tumorer en begrænset respons.
En mulig årsag til denne forskel er den varierede ekspression af overfladeproteiner i forskellige kræftformer. Eksempelvis er det membranbundne protein SLAMF7 – som aktiverer immunsystemet og fremkalder fagocytose (indtagelse) af kræftceller af immunceller – udtrykt af blodkræftceller, men ikke af solide tumorer.
Med det formål at gøre solide tumorceller mere modtagelige for immunterapi, har forskere ved University of Texas MD Anderson Cancer Center har udviklet en nanoteknologisk platform, der udløser deres udtryk for SLAMF7. Beskrevet i Natur Nanoteknologi, platformen er baseret på bispecifikke tumor-transformerende nanopartikler (BiTN'er), der omfatter en polymer kerne konjugeret med tumor-målrettede ligander og SLAMF7.
"Med denne nye platform har vi nu en strategi til at konvertere en solid tumor, i det mindste immunologisk, til at ligne en hæmatologisk tumor, som ofte har en meget højere responsrate på immunterapibehandlinger," siger Wen Jiang, som var med til at lede undersøgelsen sammen med Betty Kim. "Hvis vi er i stand til at oversætte og validere denne tilgang i klinikken, kan det gøre os i stand til at komme tættere på det maksimale aktivitetsniveau fra immunterapimedicin med kræftformer, der ikke traditionelt har reageret godt."
In vitro , in vivo vurdering
Forskerne undersøgte først platformen vitro, ved hjælp af HER2-positive brystkræftceller. De skabte cellespecifikke BiTN'er til denne applikation ved at konjugere nanopartiklerne med anti-HER2-antistoffer for at binde til tumorcellerne og SLAMF7 for at aktivere et immunrespons. Det resulterende nanokonjugat – BiTNHER – selektivt målrettet HER2-positive brystkræftceller og mærket dem med SLAMF7.
Holdet bekræftede, at BiTNHER-mærkede cancerceller fremkaldte et højere niveau af fagocytose sammenlignet med ukonjugerede nanopartikler. BiTNHER sensibiliserede også brystkræftcellerne til behandling med et anti-CD47-antistof, som blokerer "spis mig ikke"-signalet fra tumorceller, hvilket yderligere øger fagocytisk aktivitet.
Dernæst evaluerede holdet BiTNHER hos mus med brystkræfttumorer af enten TUBO-celler, som udtrykker gnaverversionen af HER2, eller 4T1-celler, der mangler denne receptor. Behandling med BiTNHER plus anti-CD47 reducerede tumorbyrden signifikant og forlængede overlevelsen af mus med TUBO-tumorer; antitumoreffekten blev ikke observeret i 4T1-tumorerne.
Forskerne bemærker, at kombinationsbehandlingen førte til signifikant tumorhæmning sammenlignet med BiTN'er eller anti-CD47 alene. En langsigtet toksicitetsundersøgelse fandt ingen signifikant forskel i blodtal mellem ubehandlede og behandlede mus.
For at demonstrere alsidigheden af BiTN-platformen tilpassede forskerne nanopartiklerne til at målrette mod en anden tumorreceptor - folatreceptoren udtrykt af triple-negativ brystkræft. De skabte BiTNFo ved at erstatte anti-HER2 antistoffet med folat. BiTNFo målrettede og transformerede cancerceller til SLAMF7-udtrykkende celler. Som forventet, inkubering af 4T1-celler med BiTNFo og anti-CD47 førte til større fagocytose end set for TUBO-celler.
"Fordi disse er konstruerede konstruktioner, kan dette bruges som en plug-and-play tilgang til at inkorporere forskellige tumor-målrettede midler eller immunmolekyler på overfladen af nanopartikler," siger Kim i en pressemeddelelse.
Forskerne testede også BiTNFo i en spontan 4T1-metastase-musemodel, der behandlede de primære tumorer med BiTNFo og anti-CD47 før kirurgisk resektion. Denne kombination hæmmede lokalt sygdomstilbagefald, men reducerede ikke fjernmetastaser eller forlængede den samlede overlevelse. Tilføjelse af anti-PD1 til behandlingen førte dog til langvarig metastasehæmning, hvor to ud af syv mus viste langsigtet tumorfri overlevelse.
Immunterapi plus et udbrud af stråling behandler hjernetumorer hos mus
Endelig, for yderligere at øge den translationelle relevans af denne model, undersøgte holdet et behandlingsregime efter operationen. Her blev tumorer i mus resekeret på dag 12 uden nogen forbehandling, og derefter fra dag 15 blev dyrene behandlet med den tredobbelte kombination af BiTNFo, anti-CD47 og anti-PD1. Denne postoperative behandling hæmmede metastaser og forlængede overlevelse - hvilket indikerer, at selv uden intratumoral behandling kan BiTN'er hjælpe med at eliminere resterende tumorceller og reducere systemisk sygdom.
Dernæst fokuserer forskerne på at oversætte denne nye teknologi til klinikken. "For at gøre klinisk oversættelse lettere, udforsker vi en proteinbaseret strategi, hvor vi vil udvikle et bispecifikt protein, der kan fungere på samme måde som BiTN," fortæller Jiang Fysik verden. "Dette vil kræve noget protein-/antistofteknologi, men det vil sandsynligvis være lettere at opfylde regulatoriske godkendelser."
