Neurovidenskabsmænd, der er interesserede i, hvordan hjerner fungerer, fokuserer naturligvis på neuroner, de celler, der kan formidle elementer af sans og tanke til hinanden via elektriske impulser. Men lige så værd at studere er et stof, der er mellem dem - en tyktflydende belægning på ydersiden af disse neuroner. Nogenlunde svarende til brusken i vores næser og led, klæber tingene som et fiskenet til nogle af vores neuroner, hvilket inspirerer navnet perineuronale net (PNN'er). De er sammensat af lange kæder af sukkermolekyler knyttet til et proteinstillads, og de holder neuroner på plads og forhindrer dem i at spire og skabe nye forbindelser.
I betragtning af denne evne giver denne lidet kendte neurale belægning svar på nogle af de mest gådefulde spørgsmål om hjernen: Hvorfor absorberer unge hjerner ny information så let? Hvorfor er de frygtsomme minder, der ledsager posttraumatisk stresssyndrom (PTSD), så svære at glemme? Hvorfor er det så svært at stoppe med at drikke efter at være blevet afhængig af alkohol? Og iflg ny forskning fra neurovidenskabsmanden Arkady Khoutorsky og hans kolleger ved McGill University, ved vi nu, at PNN'er også forklarer, hvorfor smerte kan udvikle sig og vare ved så længe efter en nerveskade.
Neural plasticitet er neurale netværks evne til at ændre sig som reaktion på oplevelser i livet eller til at reparere sig selv efter hjerneskade. Sådanne muligheder for ubesværet forandring er kendt som kritiske perioder, hvor de opstår tidligt i livet. Overvej hvor let babyer opfatter sprog, men hvor svært det er at lære et fremmedsprog som voksen. På en måde er det det, vi gerne vil have: Efter at de indviklede neurale netværk, der giver os mulighed for at forstå vores modersmål, er dannet, er det vigtigt for dem at blive låst ned, så netværkene forbliver relativt uforstyrrede resten af vores liv.
Det betyder, at neurale netværk efter en kritisk periode bliver modstandsdygtige over for ændringer, og PNN'er er en væsentlig årsag til det. De dannes over neuroner og låser neurale netværksledninger på plads i slutningen af den kritiske periode. Dette sker oftest mellem 2 og 8 år, men PNN'er dannes også på neuroner i voksenalderen i forbindelse med adfærd, der er svær at bryde, eller i dannelsen af langtidsminder. Hvis vi kunne forsinke lukningen af kritiske perioder eller på en eller anden måde genåbne dem senere i livet, ville dette genoprette ungdommelig neural plasticitet, fremme restitution fra skader og fortryde vanskelige neurologiske lidelser, der er modstandsdygtige over for forandringer.
Nyere forskning viser, at dette faktisk kan gøres, blot ved at manipulere PNN'er. For eksempel, at holde et dyr i fuldstændig mørke bremser udviklingen af PNN'er på synsneuroner, hvilket holder den kritiske periode åben for neural plasticitet for at korrigere synsproblemer meget længere. Kemiske midler og genetisk manipulation kan også nedbryde PNN'er og genåbne kritiske perioder, og forskere har gjort dette for at få mus til at glemme minder, der forårsagede dem PTSD (i deres tilfælde minder om et elektrisk stød administreret lige efter, at de hørte en tone).
Det er også muligt at stimulere væksten af PNN'er. Dette sker, når nogen drikker alkohol for meget, hvilket resulterer i dannelsen af disse net på neuroner involveret i afhængighed. Belægningen menes at beskytte neuroner mod alkoholens kemiske toksicitet, men den låser også den tankeproces, der udløser en overvældende trang til at drikke.
Mens neurovidenskabsmænd har lært om disse aspekter af PNN'er i løbet af de sidste par årtier, var PNN's indflydelse på kronisk smerte en uventet nylig opdagelse. Dette arbejde, som yderligere udvider nettenes indflydelse ud over kritiske perioder, forbedrer ikke kun vores forståelse af den grundlæggende smertevidenskab, men giver os også et bedre billede af PNN'erne selv.
Kronisk smerte, som varer ved længe efter en skade, afspejler en ændring i neuronale kredsløb, som kan være svære at overvinde. Når noget gør ondt, bliver hele vores krop involveret. Specialiserede smerteneuroner i hele kroppen sender neurale impulser ind i rygmarven, hvor de videresendes til hjernen. Det betyder, at rygmarven spiller en stor rolle i vores følelse af smerte; ja, læger håndterer ofte smerten ved fødslen ved at administrere en epidural, som involverer indsprøjtning af bedøvelsesmidler i rummet omkring lænderygmarven, hvilket blokerer neurale impulser i at nå hjernen.
Forestil dig nu, om en nerveskade i stedet for at undertrykke neural transmission på dette tidspunkt gjorde disse neuroner overfølsomme. Selv en blid berøring i det berørte område ville forårsage en spærreild af neuronale impulser til at rejse op i rygmarven, og registreres som intens smerte. Tidligere forskning identificerede flere mekanismer, der kan forårsage en sådan hypersensibilisering, men ingen forventede, at PNN'er var involveret.
For et par år siden så Khoutorsky imidlertid et papir, der rapporterede, at PNN'er belagde visse små neuroner i en hjerneregion, hvor smerteinformation overføres. Disse "hæmmende interneuroner" danner synapser på smerteneuronerne, der undertrykker deres evne til at overføre smertesignaler. Khoutorsky spekulerede på, om PNN'er kunne gøre noget lignende ved det kritiske smerterelæpunkt inde i rygmarven, og han bad sin kandidatstuderende Shannon Tansley om at undersøge det. "På det tidspunkt var intet kendt," sagde Khoutorsky.
Tansley fandt faktisk ud af, at PNN'er omsluttede visse neuroner i rygmarven, hvor det videresender smertesignaler til hjernen. Neuronerne har lange axoner (“halen”, der sender signaler til den næste celle i rækken), der peger op af rygmarven til hjernen. De har også et sæt hæmmende interneuroner knyttet til sig gennem små huller i PNN, og de hæmmende neuroner kan undertrykke affyringen af de lange fremspringende neuroner, formindske signalet, der når hjernen og sløve følelsen af smerte. Tansley opdagede, til sin overraskelse, at kun disse hæmmende neuroner i rygmarvsrelæpunktet var belagt med PNN'er.
Dette fund inspirerede Khoutorskys team til at udføre eksperimenter på laboratoriemus for at afgøre, om disse net på en eller anden måde var involveret i kronisk smerte efter en perifer nerveskade. De skar grene af en muses bagbensnerve, kendt som iskias, mens den var under generel anæstesi. Dette efterligner iskiasskader hos mennesker, som er kendt for at forårsage vedvarende smerte. Dage senere målte Khoutorskys team musens smertetærskel med ikke-skadelige tests, såsom timing, hvor hurtigt den skød tilbage fra en opvarmet overflade. Som forventet så holdet, at musens skærm markant øgede smertefølsomheden - men de bemærkede også, at PNN'erne omkring de fremspringende neuroner var opløst. Ligesom hjernens ændringer i kritiske perioder påvirker PNN'er, havde de bratte ændringer efter nerveskade i musen ændret PNN'erne i dens rygmarvs smertekredsløb.
Holdet fandt derefter ud af, hvad der forårsagede nettets ødelæggelse: mikroglia, hjerne- og rygmarvsceller, der initierer reparationer efter sygdom og skade. For at teste sammenhængen mellem mikroglia og smerte henvendte holdet sig til mus med praktisk talt ingen mikroglia (gjort muligt med genteknologi) og udførte den samme operation. Hos disse mus forblev PNN'erne intakte efter ischiasnerveoperationen, og bemærkelsesværdigt nok blev musene ikke overfølsomme over for smertefulde stimuli. For at bekræfte forbindelsen brugte holdet forskellige midler til at opløse nettene, hvilket øgede musenes følsomhed over for smerte.
Dette beviste, at PNN'erne direkte undertrykkede smertefølsomhed. Ved at måle synaptisk transmission med elektroder fandt Khoutorskys team endda ud af, hvordan det fungerer. Nedbrydning af PNN'erne forårsagede en kædereaktion, der resulterede i øget signalering fra de fremspringende neuroner, der sender smertesignaler til hjernen: Da mikroglia, der reagerede på nerveskaden, opløste PNN'erne, svækkede dette indflydelsen fra de hæmmende neuroner, der normalt dæmper affyringen af hjerneprojektionsneuronerne. At miste deres hæmmende bremser betød løbsk neurale affyring og intens smerte.
Microglia frigiver mange stoffer, der får smerteneuroner til at blive overfølsomme efter nerveskade, men deres uventede virkning på PNN'er har en stor fordel: specificitet. "Normalt hvad perineuronale net gør, er, at de låser plasticitet, og de beskytter også celler," sagde Khoutorsky. "Så hvorfor er disse net kun omkring disse smerterelæneuroner og ikke omkring andre celletyper [i nærheden]?" Han har mistanke om, at det er fordi dette smerterelæpunkt i rygmarven er så vigtigt, at disse neuroner og deres forbindelser har brug for ekstra beskyttelse, så deres kontrol over smerteoverførsel er stærk og pålidelig. Kun noget så dramatisk som en neural skade kan forstyrre denne stabilitet.
"Det smukke ved denne mekanisme er, at den er selektiv for specifikke celletyper," sagde Khoutorsky. Stofferne mikroglia frigiver for at øge neural affyring og forårsage smerte efter neural skade påvirker alle typer celler i nærheden, men PNN'erne omslutter kun disse neuroner præcist ved det kritiske relæpunkt i rygmarven.
Forskning er i gang for bedre at forstå denne nye mekanisme for kronisk smerte. Hvis forskere kan udvikle metoder til at genopbygge PNN'er på disse neuroner efter skade, kan det give en ny behandling for kroniske smerter - et presserende behov i betragtning af, at opiater, den nuværende løsning, mister deres styrke over tid og kan blive vanedannende eller resultere i en dødelig overdosis.
Det, der foregår inde i neuroner, er fascinerende og vigtigt at forstå, men neurale netværk dannes af individuelle neuroner, der er koblet sammen, og her er det den forsømte bruskcement i rummet mellem dem, der er livsvigtig.
