Kvantificering af sygdomsrisiko ved hjælp af genomik: det nye paradigme

Peter Donnelly er professor i statistisk videnskab ved University of Oxford og administrerende direktør for Genomics PLC, som bruger store menneskelige genetiske data til at informere sundhedsvæsenet og opdagelse af lægemidler. I dette interview, Lauren Richardson, og a16z general partner Vineeta Agarwala diskutere begrebet polygene risikoscores med og hvordan dette lader os kvantificere, hvor meget din personlige genetiske konfiguration som helhed påvirker din risiko for sygdom.

De udforsker, hvordan vores dybere forståelse af de genetiske komponenter i almindelige sygdomme, såsom diabetes, hjertesygdomme og kræft, hjælper med at styrke en skifte fra 'sygepleje' til risikostyring og forebyggende medicin. Men først begynder samtalen med en forklaring på, hvordan genetikernes tænkning om sygdomsgrundlaget er blevet forskudt af teknologiske fremskridt, der gør genomsekventering billigere og hurtigere.

Bemærk: Dette interview blev oprindeligt udgivet som en episode af Bio Eats World. Udskriften er blevet let redigeret for klarhedens skyld. Du kan lytte til hele afsnittet link..

---

PETER DONNELLY: Så vi har vidst i lang tid, at genetik er involveret i modtagelighed over for menneskelige sygdomme. Og der er et spektrum af sygdomme, hvad det angår. I den ene ende af spektret er der nogle sygdomme, hvor genetik er hele historien. Hvis du i nogle tilfælde arver en eller to muterede eller forkerte versioner af et gen, bliver du helt sikkert syg. Cystisk fibrose er et eksempel, Huntingtons sygdom er et eksempel. Det er normalt alvorlige sygdomme, men individuelt er de meget sjældne. 

Så i den anden ende af spektret er alle de almindelige kroniske sygdomme, alle de almindelige kræftformer, hvor der er andre risikofaktorer, der ofte har at gøre med vores livsstil eller vores miljø. For disse sygdomme har der i løbet af de sidste 20 år været en eksplosion i vores viden og vores forståelse af, hvordan genetik spiller ind. Vi har erfaret, at mange, mange dele af vores genom spiller ind i risikoen for disse sygdomme, men på små måder. Det er ikke det, der er et enkelt gen for hjertesygdom eller et enkelt gen for diabetes. I stedet påvirker tusinder, titusinder, eller måske endda hundredtusinder af positioner i vores genom, risikoen for en bestemt sygdom. 

VINEETA AGARWALA: Så en visualisering, som jeg godt kan lide at bruge, når jeg forklarer dette koncept, er en videospilkarakter, der marcherer gennem genomet, og han har et pudebetræk med sig. Og hver gang han rammer et variantwebsted, hvor du kunne have, lad os sige et A eller et T, vil A nogle gange være en risikofaktor. Og så han samler en sten op og lægger den i sit pudebetræk og fortsætter derefter med at marchere langs hele genomet. Hver gang du støder på et risikosted, samler du en [sten], og du marcherer gennem hele genomet på denne måde. 

Til sidst er hver patients pudebetræk, om du vil, fuld af en anden byrde af genetiske risikosten. Men hvis man ser på tværs af befolkningen, deler vi alle mange af de samme sten i vores risikopose. Og så vi har en masse fælles overlap i vores risikofaktorer og veje, hvorved vi når et bestemt sygdomsudfald som diabetes, men vi har alle forskellige mængder og forskellige blandinger og blandinger af den risikoprofil.

Set i bakspejlet er det virkelig svært at forklare en så almindelig sygdom med en meget stor samling af sjældne mutationer.

PETER: Det er et virkelig nyttigt billede, synes jeg, Vineeta. De to ting, jeg vil tilføje til det, er, at vi sandsynligvis tænker på sandkorn eller småsten, fordi der er så mange af dem.

VINETA: Ja. Fordi der er millioner.

PETER: Og den anden ting at sige er, at nogle gange ville den lille videospilkarakter komme til en variant, der faktisk reduceret risiko, så de ville tage en sten ud. Så nogle af os vil have en større byrde for den specifikke sygdom, fordi vi har ret flere af disse varianter, der har en lille stigning i effekt end dem, der falder, og nogle af os vil have en lav byrde for den sygdom, fordi vi Jeg har flere af dem, der mindsker risikoen, så [vi må] tage småstenene ud af sækken.

VINEETA: Men for dem af os, der ender med diabetes, er de fleste af vores risikofaktorer sandsynligvis at finde i andres sække. Og det er derfor, hvis Peter og jeg begge har diabetes, vil vi faktisk stadig reagere på de samme lægemidler, hvilket fra et klinisk perspektiv er fantastisk.

LAUREN RICHARDSON: Jeg forstår. Så det er fællestrækket for disse varianter og den fælles måde, hvorpå vi akkumulerer dem, der fører til at være i stand til at behandle en sygdom ad en bestemt vej og få dem til at være effektive.

Man ser lidt længselsfuldt tilbage på de dage, fordi der er nu næsten 100,000 varianter forskellige steder i vores genom, som individuelt er forbundet med risiko.

PETER: Det er en rigtig god pointe. Alle de varianter, der bidrager til risici, de er alle individuelt almindelige. Du ved, vi taler om et A eller et T på en eller anden position i genomet, og måske 30 % [af mennesker] har A og 70 % har T. Så de er begge udbredt i befolkningen. Det er ikke som den anden ende af spektret, hvor der er meget sjældne varianter, der har en enorm indflydelse på et individ. Det er almindelige varianter, som har en lille indvirkning.

Bevæger sig ud over én variant, én sygdom

VINETA: Jeg synes, det er værd at bemærke, at hele denne hypotese om, at det faktisk er almindelige varianter, der forklarer hovedparten af ​​almindelig sygdom, lyder indlysende nu men var ret kontroversiel selv for et par årtier siden. Folk var overbeviste om, at det kun var sjældne sygdomsmutationer, der kunne give store nok effekter til at forårsage sygdom. Tanken var, at mutationer, der forårsager sygdom, skulle selekteres mod evolutionært, og de skulle derfor være sjældne i befolkningen. Så når vi ser på en sygdom som diabetes eller hjertesygdom, du ved, gud, vi må hellere være i stand til at finde en stor samling af sjældne mutationer, der individuelt producerer sygdom hos forskellige mennesker.

Set i bakspejlet er det virkelig svært at forklare en så almindelig sygdom med en meget stor samling af sjældne mutationer. I stedet har vi nu erfaret gennem en række store statistiske undersøgelser, at så mange steder i genomet er involveret, men det var et virkelig meningsfuldt skridt fremad, der var baseret på data.

PETER: Ja. Folk har forsøgt at identificere de genetiske varianter, der er forbundet med risiko for almindelige sygdomme i 15 eller 20 år. Og [vi har ikke fundet mange], bortset fra visse gener involveret i immunfunktionen eller måske en håndfuld eksempler på individuelle genetiske varianter, der påvirkede risikoen for almindelige sygdomme. 

Så var vi i stand til at lave undersøgelser af en anden type og i en anden skala, såkaldte genom-wide associationsstudier. [Det er her] du ser på et stort antal mennesker, der har sygdommen, og et stort antal mennesker, der ikke har, og du måler dem på for eksempel en halv million positioner i deres genom. Du kigger bare efter steder blandt de halve millioner, som adskiller sig i hyppighed mellem de syge mennesker og de raske mennesker, for hvis en af ​​disse varianter er mere tilbøjelige til at gøre nogen syge – at udvikle for eksempel hjertesygdomme i vores eksempel – så er det vil være mere almindelig blandt mennesker med hjertesygdomme.

Vi har længe vidst, at genetik er en del af risikoen ved det. Vi har nu fået en måde at kvantificere det på, og vi kan måle effekten.

Så vi var i stand til at gøre dem i stor skala for første gang for omkring 15 år siden. Det var en ekstraordinær tid i marken, for efter at have prøvet i mange år og næsten ingen vegne nået, fandt vi pludselig omkring 15 eller 20 varianter til 7 almindelige sygdomme. Man ser lidt længselsfuldt tilbage på de dage, fordi der er nu næsten 100,000 varianter forskellige steder i vores genom, som individuelt er forbundet med risiko. Men i de tidlige dage, da vi ikke nåede nogen vegne, var vi pludselig i stand til at finde disse, og som Vineeta sagde, er de almindelige varianter.

VINETA: Nu ved vi fra disse undersøgelser størrelsen af ​​småstenen ved hver position, fordi disse undersøgelser fortæller os, hvad effekten af ​​at have en bestemt mutation er på risikoen for en bestemt sygdom. Så nu har vi annoteret disse hundredtusindvis af steder med nøjagtig vægten af ​​den sten, du ville samle op, hvis du lavede den genommarch, som vi talte om.

LAUREN: Ja. Det er bare en anden måde at tænke varianter på i modsætning til at sige: "Dette er den ene variant, der forårsager sygdom." Det tilføjer til vores kumulative viden om, hvordan, du ved, et stort antal varianter alle bidrager til vores sygdomsrisiko. 

Formen af ​​moderne klinisk genetik

LAUREN: Nu hvor vi har talt om, hvor kompliceret og svær at optrevle menneskelig genetik er, så lad os tale om, hvad vi har til genetiske tests i klinikken, og hvad de bruges til i dag.

PETER: Så, gentest i dag handler om slutningen af ​​spektret, hvor der er genetiske varianter, som har meget store effekter. Der er tilfælde, hvor vi ved, at der er særlige gener eller særlige varianter, som har stor indflydelse på et individs risiko. Det er enten tilfælde, hvor nogen allerede er rigtig syg, og vi forsøger at finde ud af, hvad der forårsager det, eller tilfælde, hvor en familiehistorie med sygdom tyder på, at der kan være en af ​​disse mutationer, som har en stor effekt i en familie, så vi prøver og tjek genet i et bestemt individ for at få en lidt bedre fornemmelse af deres risiko. 

Et eksempel kunne være at teste generne BRCA1 eller BRCA2, hvor en bestemt type mutation har stor indflydelse på en kvindes risiko for brystkræft. Risikoen for en gennemsnitlig kvinde er lidt over 10 % levetid, men med en BRCA-mutation kan den være 50 %, 60 % eller endda 80 % livstidsrisiko. Så der er en række eksempler, hvor vi ved, at der er gener, hvor mutationer har en stor indflydelse, og de fleste aktuelle genetiske tests er omkring dem.

VINEETA: Jeg vil sige, det er født ud af selv den kliniske træningssti for klinisk genetik i dag. I USA er træning i klinisk genetik i bund og grund en tur gennem meget sjældne sygdomsklinikker, hvor det er små børn med udviklingsforstyrrelser, det er patienter med arvelige sjældne kardiomyopatier. 

Det er fokus, fordi det er her, vi er trygge ved at bruge genetisk testning i klinisk praksis i dag. Det er ikke en almindelig sygdom, selvom vi nu forstår, at måske op mod halvdelen af ​​risikoen for mange almindelige sygdomme faktisk er arvet, men det passer ikke til den originale skimmelsvamp af én variant, én sygdom.

Nu, i en fornuftig version af verden, hvis vi kendte til disse partiturer, ville vi gøre noget meget anderledes.

LAUREN: Ja. Så det, vi bruger genetiktest til i dag, er på udkig efter sjældne mutationer, der forårsager en stor effekt, men det er ikke størstedelen af, hvordan genetik påvirker vores risiko for sygdom. I stedet er det denne sammenlægning af almindelige varianter, der alle sammen påvirker vores sygdomsrisiko. Så hvordan tænker vi nu på at skændes og løse denne kompleksitet af menneskelig genetik til brugbar information til patienter og læger?

PETER: Vi har vidst længe, ​​at genetik er en del af risikoen ved det. Vi har nu fået en måde at kvantificere det på, og vi kan måle effekten. Så i analogien med en, der går sammen med en sæk og samler småsten eller sandstykker op, kan vi se, hvor de positioner, der betyder noget, er, hvor stor stenen er, som du tilføjer eller tager ud af sækken, og at de vil ende med en sæk af en bestemt vægt. Vi kalder de numeriske ting for den polygene risikoscore. Det er bare effektivt at lægge virkningerne af disse millioner eller deromkring positioner i genomet sammen.

VINETA: En vægtet sum.

PETER: Ja. For et individ, for en specifik sygdom, kan du få den polygene risikoscore. Hvis vi gjorde det for mange individer i en befolkning, får vi en række scores. Nogle af individerne ville være i den høje ende, fordi de tilfældigvis får flere af de varianter, der øger deres risiko, og nogle ville være i den lave ende. 

Det er først i de sidste par år, at vi har haft evnen til at opdage nok af disse varianter til at vide, hvilke de er og se på virkningen af ​​disse scores i store kohorter og sige: "Okay. Antag, at jeg ved, hvor du er på den række af scores, hvor meget forskel gør det for den sygdom?" Det viser sig, at det gør en stor forskel. Hvis du for eksempel tager brystkræft, lægger du BRCA-generne til side, hvor mutationer har stor indflydelse på en kvinde. Hvis du beregner denne polygene risikoscore, ville en kvinde i midten af ​​fordelingen have en livstidsrisiko for brystkræft på måske 10 % eller 11 %.

I klinisk medicin stratificerer vi allerede patienter ved at bruge forskellige værktøjer, men vi har ikke haft nogen god måde at tilføje den genetiske komponent til de scores, vi allerede bruger. Og nu har vi den måde.

Kvinderne i de øverste få procent for denne score, dem der har fået noget flere af de uhensigtsmæssige varianter af brystkræft, deres livstidsrisiko er mere som 35 %, så de har omkring tre gange risiko i forhold til gennemsnittet. I den anden retning har kvinderne i de nederste få procent en livstidsrisiko, som er omkring 3 %. Så der er ret store forskelle på tværs af forskellige kvinder. 

Man kan se på det på en anden måde og se på det i forhold til alder. En kvinde i de øverste få procent har samme risiko for brystkræft i begyndelsen af ​​40'erne, som en typisk kvinde har i begyndelsen til midten af ​​50'erne. I Storbritannien tilbyder vi screening til alle kvinder for brystkræft ved mammografi i en alder af 50.

Nu, i en fornuftig version af verden, hvis vi kendte til disse partiturer, ville vi gøre noget meget anderledes.

Vi ville vælge de kvinder, der er på [den 50-årige] risikoniveau, når de er 40 og screene dem tidligere og sandsynligvis oftere. For kvinder, der er i lavere risiko, ville vi sandsynligvis screene lidt sjældnere, og vi ville starte screeningen senere. Det kan vi gøre for mange, mange sygdomme nu. Vi har mulighed for at prøve at bruge dette på mennesker, der i øjeblikket er raske, for at forstå deres risiko fremadrettet i de næste 10 eller 15 eller 20 år. 

Vi kan finde ud af, hvordan vi skal reagere på det, såsom at ændre den måde, vi screener på, hvilket ville være naturligt for nogle af kræftformene, for at give os en chance for at ramme sygdommen meget tidligere, når resultaterne er bedre. Eller vi kan tage målrettede terapeutiske interventioner, statiner mod hjertesygdomme, for eksempel, og målrette dem mod de rigtige personer mere effektivt, end vi kan gøre det i øjeblikket. Eller individer selv forstår deres risiko og finder ud af, med hjælp fra deres læger, hvilke slags ændringer de bør foretage i livsstil eller kost for at reducere deres risiko for en eller to sygdomme, som de tilfældigvis har øget risiko for.

Inkorporering af polygene risikoscores i sundhedsvæsenet

VINEETA: Peter nævnte ideen med partiturer. Blot at træde væk fra genetikken et sekund, elsker klinikere resultater. Hver læge har adskillige apps på deres telefon bygget eksplicit til at beregne score for at adskille patienter i forskellige grupper. Vi er bare ikke vant til at bruge genetiske data i disse scoringer. 

Så Peter nævnte kardiologi. Enhver primærlæge og kardiolog er bekendt med Framingham risikoscore. Dette er en score, der er baseret på kliniske risikofaktorer og forudsiger en patients 10-årige risiko for at udvikle koronararteriesygdom. Scoren er baseret på alder, køn, kolesteroltal, blodtryk, rygehistorie. Baseret på det giver det en groft risiko for, hvor sandsynligt det er, at patienten udvikler koronararteriesygdom. Og baseret på visse ganske vist vilkårlige grænseværdier beslutter vi, om vi skal give patienter statiner og aspirin for at modulere risikoen for koronararteriesygdom, ikke? 

Der er en almindelig vittighed om, at selvom vi omtaler det, vi i øjeblikket gør som sundhedspleje i mange dele af verden, i både Storbritannien og USA, er det virkelig sygepleje.

Så der er et eksempel på en ufuldkommen score, som vi allerede bruger bredt i praksis til at stratificere patienter baseret på deres risiko for at udvikle en bestemt sygdom i fremtiden. Så vi anvender nu denne score, men den inkluderer ikke al den genetiske information, som Peter taler om at bruge i en polygen risikoscore. Det er lige nu, vi har haft nok data på tværs af hele genomet til at kunne bringe genetik ind i billedet, men vi elsker score. Vi elsker at beregne dem, og vi kan godt lide at fortælle patienterne om deres score, og vi kan lide at træffe beslutninger baseret på scores.

PETER: Det er helt rigtigt, tror jeg. I klinisk medicin stratificerer vi allerede patienter ved at bruge forskellige værktøjer, men vi har ikke haft nogen god måde at tilføje den genetiske komponent til de scores, vi allerede bruger. Og nu har vi den måde.

LAUREN: Ved vi nok om varianterne? Har vi karakteriseret alle varianterne, eller er dette noget, der vil fortsætte med at udvikle sig, efterhånden som vi bliver ved med at sekventere flere genomer?

PETER: Jeg er statistiker af uddannelse, og du får mig aldrig til at sige, at flere data vil gøre os dårligere stillet. Så vi bliver ved med at forbedre os, efterhånden som vi får flere og flere data. Men der er nogle sygdomme nu, hvor vi allerede ved nok til at være i stand til at foretage meningsfulde forudsigelser af risiko. Inden for vores virksomhed, Genomics PLC, har vi for eksempel polygene risikoscores for mere end 45 sygdomme, hvor vi mener, at du kan yde et meningsfuldt bidrag til at forstå risiko. I mange tilfælde vil genetik være en del af risikoen. Vineeta talte om koronarsygdom, hvor vi allerede kombinerer blodtryk og BMI og alder og køn og rygehistorie og så videre. Så vi vil naturligvis gerne kombinere dem. 

Men en ting, som genetik har, er, at fordi disse risikoscore effektivt ikke ændrer sig i løbet af vores liv, kan vi bruge dem til yngre individer. Så ved hjertesygdomme, blodtryk, BMI, kolesteroltal og så videre, venter vi på en måde, indtil kroppen begynder at knirke og vise tegn på problemer, og så siger vi: "Åh. Crikey, vi må hellere gøre noget her. Statinerne og aspirin og så videre." Dette giver os mulighed for at gøre det meget tidligere i livet for at være i stand til at vide, hvem der vil være i fare om 20 eller endda 30 år og tænke på at få disse indgreb endnu tidligere, end vi ellers ville. Så det har store fordele på den måde.

LAUREN: Så du ville vide, hvad din risiko er, når du er ung. Hvorimod de andre risikofaktorer, såsom dit kolesteroltal, må vente, indtil du stort set allerede manifesterer sygdommen. Du reagerer på en tilstand, der allerede er begyndt, i modsætning til at give dig en mekanisme til forebyggende behandling.

PETER: Præcis.

VINEETA: Jeg synes, det er et virkelig interessant tidspunkt, at dette kommer online, ligesom forbrugervendte digitale sundhedsprodukter også er tager afsted, højre? Forestil dig, at du i en alder af 18 vidste, at din risiko for koronararteriesygdom var i de øverste 5 percentiler af befolkningen. Måske uanset fraværet af rygning og mange andre beslutninger, du tog, så er det bare den risikobyrde, du har fået. Hvor motiverende kunne det være at fremme en sund livsstil, sund kost og potentielt farmakologiske indgreb, som Peter nævnte? Vi bygger endelig også, parallelt med genetikhistorien, en hel verden af ​​digital sundhed, apps, engagementsplatforme og incitamentsstrukturer for patienter til at deltage i den pleje og lære om deres risiko og faktisk forsøge at flytte nålen på den.

Næsten hvert eneste papir, jeg skrev, hver foredrag, jeg holdt, hver ansøgning om tilskud, vil jeg sige i begyndelsen og slutningen, det her er virkelig interessant, og det vil have indflydelse på patienterne. Men mens vi talte om det, skete det bare ikke.

PETER: Jeg synes, at et meget interessant perspektiv er, hvis man ser på det fra individets synspunkt. Så vi har disse scores, eller som du kan lide at tænke på det, din taske fuld af småsten, og du har en anden taske til forskellige sygdomme. Hvis du tager en af ​​dem, er chancen for, at en given person er i de øverste få procent [af risiko] lav. Det er bogstaveligt talt et par procent, men på tværs af 40 sygdomme eller 50 sygdomme, og det er der, vi er nu, vil du være i højrisikokategorien for nogle få af dem. 

Så hvis du tænker på det fra individet eller deres sundhedsudbydere, giver det dig en måde at vide, hvad er de to eller tre ting, hvor konstellationen af ​​millioner af genetiske varianter, de tilfældigvis har arvet, gør dem til en væsentligt øget risiko. Det vil være forskelligt for forskellige mennesker, og vi har chancen for at finde ud af, hvad det er.

LAUREN: Det er et kæmpe skift.

PETER: Det er et massivt skift. Der er en almindelig vittighed om, at selvom vi omtaler det, vi i øjeblikket gør som sundhedspleje i mange dele af verden, i både Storbritannien og USA, er det virkelig sygepleje. Vi venter til folk bliver syge, og så prøver vi at løse problemet. 

Disse tilgange tillader os et helt nyt paradigme, som er blevet kaldt genomisk forebyggelse. Jeg tror, ​​det vil være et paradigmeskifte i den måde, vi laver befolkningssundhedsstyring på, fordi det giver os mulighed for at gøre denne forudsigelse meget bedre, og så handler det om stratificering. Det handler om at stratificere de rigtige former for behandlinger, interventioner eller screening til de mennesker, der er i særlig risiko for disse tilstande.

VINEETA: Det er også et paradigmeskifte i, hvordan vi historisk har tænkt på genetisk testning, fordi vi historisk har tænkt på at teste for hver sygdom, og det var svært at regne ud. Nå, hvad vil du gøre? Skal du have en separat test for diabetes? Vil du køre en speciel test for et sæt varianter, der kun er forbundet med koronararteriesygdom? Og så vil antallet af varianter forbundet med hver af disse sygdomme blive ved med at stige? Og så paradigmeskiftet dér er, at det er én test, der giver dig adgang til viden om din genetiske risiko for måske hundredvis af forskellige sygdomme.

Hvordan man forbedrer polygene risikoscores

LAUREN: Det er så stærkt. Det virker som et reelt skift i, hvordan vi tænker på forebyggende pleje, hvordan vi tænker på at levere pleje, hvordan vi tænker på at opretholde sundhed i modsætning til at reagere på sygdom. Så hvad skal vi stadig gøre for at forbedre polygene risikoscorer?

VINETA: Jeg tror, ​​at diversitet i genetiske data er et sted, hvor feltet stadig mangler at gøre fremskridt. En masse af de bedste største genom-dækkende associationsundersøgelser udført til dato blev udført i kaukasiske populationer, og som et resultat, vi ved det ikke med sikkerhed, om de polygene risikoscorer, der stammer fra disse undersøgelser og disse populationer, vil være de bedst mulige scores for patienter af anden etnicitet og anden genetisk baggrund. Vi ved, at der er en masse delt genetisk risiko på tværs af populationer, og derfor forventer vi, at der er information, der kan overføres mellem populationer. 

Men det er noget, jeg personligt ser frem til. Og jeg er nu opmærksom på, at der er bygget en række store biobanker ind Indieni Afrikai Japan, og flere og flere genetiske data kommer online, så disse polygene risikoscorer kan være nyttige i et forskelligartet sæt mennesker.

PETER: Det er en rigtig god pointe. I alle tilfælde har polygene risikoscores tendens til at være nyttige i forskellige grupper, men de er normalt mest prædiktive i den gruppe, hvorfra de oprindelige undersøgelser blev afledt, og det er hovedsageligt mennesker af europæisk herkomst. En vigtig og vigtig ting er at udvide mangfoldigheden af ​​de herkomstgrupper, hvor vi laver genetiske undersøgelser, væsentligt. 

Jeg tror, ​​at en anden vigtig del af det er at gøre vores metoder klogere, og det har vi haft en vis succes med. Så en af ​​de ting, jeg er mest stolt af i vores virksomhed, for at gå tilbage til brystkræfteksemplet, er, at vores polygene risikoscore for brystkræft er væsentligt stærkere end den bedst offentliggjorte brystkræftscore. Men ved at bruge de metoder, vi udviklede, er vores brystkræftscore for kvinder af østasiatisk oprindelse stærkere end den offentliggjorte score for europæiske kvinder. Så det er et godt eksempel, hvor vi har været i stand til at bruge data og smarte metoder til at forbedre ydeevnen i forfædre, men det er en udfordring for feltet.

Tiltrækningen til bioteknologi

LAUREN: Peter, du startede denne forskning med at skabe disse polygene risikoscorer i dit akademiske laboratorium, men nu har du skabt dette firma, Genomics PLC. Jeg er nysgerrig efter, hvordan du besluttede dig for at lave den overgang fra den akademiske verden til industrien.

PETER: Jeg var så heldig i min akademiske rolle at være i centrum for mange af de store opdagelser i de sidste 10 eller 15 år i vores forståelse af genetisk variation og dens rolle i sygdomme. Men for omkring 5 eller 6 år siden indså jeg, at selv om der havde været ekstraordinære fremskridt i vores videnskabelige viden om at lære om varianterne, havde det haft meget lidt indflydelse i sundhedsvæsenet. Næsten hvert eneste papir, jeg skrev, hver foredrag, jeg holdt, hver ansøgning om tilskud, vil jeg sige i begyndelsen og slutningen, det her er virkelig interessant, og det vil have indflydelse på patienterne. Men mens vi talte om det, skete det bare ikke.

Det blev tydeligere og tydeligere for mig, at det skyldes, at der var masser af udfordringer mellem videnskaben og det at have noget, der faktisk gør en forskel i sundhedsvæsenet. Efter at have indset, at vi sammen med en række af mine kolleger grundlagde Genomics PLC for at gøre to ting. En af dem var at blive ved med at lave videnskab på den verdensledende forkant. Og den anden var at tackle de meget hårde, på nogle måder endnu sværere udfordringer ved at gå fra videnskaben til sundhedsvæsenet. 

Så vi tog en flok af de bedste og dygtigste hjerner inden for vores felt, dannede dem og organiserede os som en startup. Og så er vi fortsat med at lave fremragende videnskab, men med at udvikle produkterne og finde ud af, hvordan man får produkterne ind i sundhedssystemerne. Tænk på alle dele som sundhedsøkonomi og forsyningskæder og klinisk drift og, du ved, softwaredelen af ​​produktet præcis for at gøre den forskel.

Hvis vi kan se i vores data, og vi kan finde en genetisk variant, hvis virkning stort set er den samme som det lægemiddel, du tænker på, så kan vi se på folk, der har den genetiske variant og se, hvad virkningerne er.

LAUREN: Hvorfor kan man ikke gøre det i den akademiske verden? Hvad er det ved det system, der findes i den akademiske verden, der forhindrer dig i at lave den overgang til ansøgning?

PETER: Jeg tror, ​​der er et par faktorer. En af dem er incitamentssystemet. Jeg tror, ​​at både de ting, som folk finder givende individuelt, og de ting, som systemet belønner, er publikationer eller videnskabsstykker. Så det er naturligt at gøre det og så stoppe op og gå videre til det næste stykke videnskab i stedet for at finde ud af, hvordan man får det ud i praksis. 

Den anden, tror jeg, handler om færdigheder. Udfordringerne ved faktisk at producere software af en standard, der fungerer i et produktmiljø, med at lave sundhedsøkonomi, at have forretningsudviklingen på plads for at få det ind i et sundhedssystem. Det er langt ud over de fleste akademikeres færdigheder. Det har brug for forskellige slags færdigheder for at løse disse problemer og få det stykke til at fungere.

LAUREN: Jeg tror, ​​at nogle mennesker tænker på at blive professor som det sidste skridt på rejsen. Men du kan endda tænke på det, som det næste skridt er at blive professor, gøre en opdagelse og derefter beslutte hvilken opdagelse, hvilken opdagelse du virkelig vil tage og forvandle til et virkeligt produkt, er en anderledes måde at tænke den akademiske vej på . 

Kommercialisering af et værktøj til genetisk indsigt

LAUREN: Når vi taler om din virksomhed, så er jeg nysgerrig, hvordan gør du noget som en polygen risikoscore til et produkt?

PETER: Godt spørgsmål. Som du måske forestiller dig, er det en, vi tænker ret meget på. Vores virksomhed blev grundlagt ud fra den forudsætning, at store mængder data, der forbinder genetisk variation med resultater hos mennesker kombineret med smarte algoritmer, ville være et virkelig kraftfuldt værktøj. Så det er den slags kerneressourcer, vi har. 

Det udnytter vi i to forskellige retninger. En af dem er i lægemiddelopdagelse for at prøve at lære om biologien for at finde bedre lægemiddelmål. Og den anden brik handler om risikoforudsigelse, polygene risikoscore. Vi er på det stadie, hvor vi nu laver implementeringsundersøgelser. Vi kører en pilot med National Health Service inden for hjerte-kar-sygdomme i præcis den anvendelse, vi diskuterede tidligere, for at tilføje genetik til de nuværende risikoforudsigelsesværktøjer for at se, hvordan det virker. I USA arbejder vi allerede med en række sundhedssystemer. Vi arbejder med Taiwan Precision Medicine Initiative. 

Jeg tror, ​​at sagen ud over det er at lave et eller to store befolkningssundhedsinitiativer med en vision om 5 eller 10 år, at denne form for tilgang bliver meget mere rutinepræget. Ikke kun i Storbritannien og USA, men generelt i systemer, hvor sundhedsydelser er tilgængelige, fordi den genetiske del af det er ret billigt pr. individ sammenlignet med andre sundhedsomkostninger pr. individ. Og det giver dig forudsigelser på tværs af mange sygdomme. Så vi har et stort fokus på at gå fra videnskab til disse produkter.

LAUREN: Så lige nu arbejder du på implementeringen af ​​polygene risikoscore i deres kliniske systemer. Men du nævnte også, at du kan bruge genomik til at informere lægemiddelopdagelse.

PETER: Det er et parallelt stykke, der går tilbage til hver af disse varianter, som har en lille effekt på risikoen for et individ, og som potentielt fortæller os en historie om en vigtig del af biologien for den sygdom. Så statiner målretter mod et gen kaldet HMG-CoA-reduktase. Der er genetiske varianter som drejer det gen en lille smule op eller ned. Så hvis du har den variant, der slår det lidt ned, er det som om du har været på et svagt statin hele dit liv. Det er muligt at se og se, at disse personer faktisk får færre hjertesygdomme. Så hvis vi kan se i vores data, og vi kan finde en genetisk variant, hvis virkning stort set er den samme som det lægemiddel, du tænker på, så kan vi se på folk, der har den genetiske variant og se, hvad virkningerne er.

VINEETA: De mål, som Peter beskrev, hvor vi har genetiske beviser, der viser, at naturligt forekommende varianter i befolkningen ændrer risikoen for sygdom ved det mål, bliver nu beskrevet som genetisk udryddet menneskelige sygdomsmål. Der er faktisk nogle rigtig fine papirer, der er gået tilbage og kigget på lægemidler, der er gået i kliniske forsøg i løbet af de sidste mange år og set på sandsynligheden for succes for disse lægemidler, stratificeret efter om målet var et genetisk udsat mål eller et mål udpeget på anden måde.

Vi har nu beviser for, at lægemidler mod disse genetisk udsatte mål simpelthen er mere tilbøjelige til at lykkes i et klinisk forsøg.

PETER: Folk har kaldt det naturens kliniske forsøg, og det er en nyttig måde at tænke det på.

LAUREN: Så i det væsentlige bruger du din enorme genomiske ressource til at hjælpe dig med at identificere gode mål for fremtidige lægemidler. 

Takeaways: fremtiden for genetisk testning i klinikken

LAUREN: Lad os afslutte samtalen nu med en takeaway på højt niveau om den udviklende rolle af genetisk testning i klinikken.

PETER: Sundhedssystemer er under stigende pres og pres på grund af stigende omkostninger. En grund til det er, at vi har en tendens til at udføre sundhedspleje senere i sygdom. Og en måde at løse det problem på er at blive meget bedre til helt at forebygge sygdom eller at gribe tidligt ind. Genomisk forebyggelse giver os mulighed for at identificere individer, der har højere risiko for sygdom, gribe tidligt ind, screene mere effektivt. Det er meget bedre for patienterne, fordi de får bedre resultater. Det er meget bedre for sundhedssystemerne, fordi det reducerer omkostningerne betydeligt på lang sigt.

VINEETA: Jeg vil sige, at dette skift, der sker, er fra genetik er sjældent nyttig, sjældent påberåbt, sjældent bestilt, til at være ved spidsen af ​​en æra hvor vi endelig er klar til at bruge den information på samme måde, som vi har brugt alle mulige andre upræcise, men nyttige oplysninger i klinisk medicin. Så jeg er virkelig spændt på at se det arbejde, som Peter og andre teams gør over hele verden med at bringe genomics mainstream.

Offentliggjort 7. juli 2022