Hepatitis B er den mest almindelige form for hepatitis. HBV, som normalt overføres gennem blod eller seksuelle relationer, er ansvarlig for en af de mest alvorlige og almindelige infektionssygdomme.
Denne virus inficerer levercellerne, hvilket resulterer i en kortvarig betændelse i leveren, som kan udvikle sig til en kronisk infektion. Alvorlige sygdomme som skrumpelever eller leverkræft kan skyldes dette. Der findes ingen effektiv behandling for den kroniske form af sygdommen, som kun kan forebygges ved vaccination.
Forskere fra University of Geneva identificeret et essentielt proteinkompleks, der er aktivt, når virussen inficerer vores krop. De dechiffrerede den præcise funktion af denne beskyttelsesmekanisme.
Et UNIGE-hold ledet af Michel Strubin, en lektor i Institut for Mikrobiologi og Molekylær Medicin og Geneve Center for Inflammationsforskning ved UNIGE Fakultet for Medicin, opdagede i 2016 en mekanisme for denne sygdom, som er afgørende for forståelsen: når vores immunsystem forsvarer sig mod det, et kompleks eller et indbyrdes afhængigt sæt af seks proteiner kaldet SMC5/6, der er til stede i vores celler, detekterer den virale DNA og blokerer det.
Virussen reagerer derefter ved at frigive et unikt protein kaldet X-proteinet. Dette protein trænger ind i cellen og nedbryder SMC5/6, hvilket gør det ude af stand til at udføre sin vagtpostrolle.
SMC5/6's rolle i antiviralt forsvar var ukendt før dette fund. Det blev opdaget at være afgørende for at bevare vores kromosomers strukturelle integritet. En ny udvikling er blevet lavet af Michel Strubins team i dag. UNIGE-forskerne har fastlagt de tre processer og de specifikke proteiner, der er nødvendige for, at SMC5/6 kan udføre sin antivirale funktion i en undersøgelse, der blev udført i samarbejde med det amerikanske medicinalfirma Gilead Sciences.
Fabien Abdul, en senior forsknings- og undervisningsassistent i Institut for Mikrobiologi og Molekylær Medicin ved UNIGE Det Medicinske Fakultet, sagde: "I det første trin opdager et protein af SMC5/6-komplekset virusets DNA og fanger det. Derefter tager et andet protein af komplekset - SLF2 - virusets fangede DNA ind i et underrum af kernen i den angrebne celle, kaldet PML-legemet. Et tredje protein – Nse2 – kommer så i spil og hæmmer virussen' kromosom".
"Da SMC er en stor familie af proteinkomplekser, ønskede forskerne også at vide, om andre 'medlemmer' af denne familie var i stand til at binde sig til hepatitis B viralt DNA. Vi opdagede, at denne kompetence var unik for SMC5/6."
Michel Strubin, undersøgelsens sidste forfatter, sagde: "For at opnå disse resultater arbejdede vi på in vitro cellekulturer. Vi brugte molekylærbiologiske teknikker og mere specifikt genetiske saks kaldet CRISPR-Cas9. Dette værktøj gjorde det muligt for os at skære DNA-strenge i cellerne og dermed slette eller modificere genet, der koder for hvert protein, der udgør SMC5/6-komplekset."
”Takket være denne teknik kunne vi få et eller andet af proteinerne til at forsvinde og dermed forstå deres respektive funktioner i komplekset. Baseret på disse observationer kunne de tre trin af den antivirale mekanisme etableres."
Aurélie Diman, en postdoc-forsker i Michel Strubins laboratorium, sagde, "Denne opdagelse giver en bedre forståelse af, hvordan komplekset fungerer under dets antivirale virkning. Det kunne således bane vejen for at identificere nye terapeutiske mål til bekæmpelse af hepatitis B-virus. Den næste fase af forskningen vil bestå i bedre at dechifrere virussens hæmningsmekanisme i cellekernens underrum.”
Journal Reference:
- Abdul, F., Diman, A., Baechler, B. et al. Smc5/6 dæmper episomal transkription med en tre-trins funktion. Nat Struct Mol Biol 29, 922-931 (2022). DOI: 10.1038/s41594-022-00829-0
