Introduktion
To nyere artikler har vist, at i en kritisk tidlig periode af hjernens udvikling hjælper tarmens mikrobiom - sortimentet af bakterier, der vokser i det - med at forme et hjernesystem, der er vigtigt for sociale færdigheder senere i livet. Forskere fandt denne påvirkning hos fisk, men molekylært og neurologisk bevis tyder plausibelt på, at en form for det også kunne forekomme hos pattedyr, herunder mennesker.
In et papir udgivet i begyndelsen af november i PLOS biologi, forskere fandt ud af, at zebrafisk, der voksede op uden et tarmmikrobiom, var langt mindre sociale end deres jævnaldrende med koloniserede tyktarm, og strukturen af deres hjerner afspejlede forskellen. I en relateret artikel in BMC Genomics sidst i september, de beskrev molekylære karakteristika for neuroner, der er påvirket af tarmbakterierne. Ækvivalenter af disse neuroner forekommer i gnavere, og videnskabsmænd kan nu lede efter dem i andre arter, inklusive mennesker.
I de seneste årtier er forskere kommet til at forstå, at tarmen og hjernen har kraftig gensidig påvirkning. Visse typer af tarmsår er for eksempel blevet forbundet med forværrede symptomer hos mennesker med Parkinsons sygdom. Og klinikere har længe vidst, at gastrointestinale lidelser er mere almindelige hos mennesker, der også har neuroudviklingsforstyrrelser, såsom ADHD og autismespektrumforstyrrelser.
"Hjernen har ikke kun en indvirkning på tarmen, men tarmen kan også dybt påvirke hjernen," sagde Kara Margolis, en pædiatrisk gastroenterolog ved New York Universitys Langone Health, som ikke var involveret i den nye forskning. Hvordan disse anatomisk adskilte organer udøver deres virkning, er dog langt mindre klart.
Philip Washbourne, en molekylærbiolog ved University of Oregon og en af de vigtigste medforfattere til de nye undersøgelser, har studeret gener involveret i autisme og udviklingen af social adfærd i over to årtier. Men han og hans laboratorium ledte efter en ny modelorganisme, en der udviste social adfærd, men som var hurtigere og nemmere at avle end deres foretrukne mus. "Kan vi gøre dette i fisk?" han husker, at han tænkte, og så: "Lad os blive virkelig kvantitative omkring det og se, om vi kan måle, hvor venlige fiskene bliver."
Kim-fri fisk
Zebrafisk, som også er meget brugt i genetisk forskning, formerer sig hurtigt og er naturligt sociale. Efter at de er blevet to uger gamle, begynder de at hænge ud i stimer med fire til 12 fisk. De er også gennemsigtige indtil voksenalderen, hvilket giver forskere mulighed for at observere deres interne udvikling uden at skulle dissekere dem - en bedrift, der er næsten umulig i pattedyrmodeller, såsom mus.
Holdet begyndte at eksperimentere med embryoner fra en linje af "kimfrie" zebrafisk opdrættet til at mangle et tarmmikrobiom. Efter at den lille fisk var klækket, inokulerede forskerne straks nogle af dem med en sund blanding af tarmbakterier. Men de ventede en hel uge, før de inokulerede de resterende fisk, hvilket tvang dem til at begynde deres udvikling med en blank tavle.
De fisk, der var blevet podet ved fødslen, begyndte at stime lige efter planen, omkring 15 dage gamle. Men da det blev tid til, at de kimfrie fisk skulle starte, "chokerende nok gjorde de det ikke," sagde Judith Eisen, neuroforsker ved University of Oregon og medforfatter til den nye forskning. Selvom fiskene var blevet doseret med tilbagevirkende kraft med tarmmikrober, nåede de ikke de samme sociale udviklingsmilepæle som deres jævnaldrende.
Da Eisen, Washbourne og deres team undersøgte fiskenes hjerner, opdagede de åbenlyse strukturelle forskelle. Hos fiskene, der tilbragte deres første uge af livet uden et mikrobiom, viste en specifik klynge af forhjerneneuroner, der påvirker social adfærd, flere sammenkoblinger. Klyngen havde også betydeligt færre mikroglia, de neurale immunceller, der er ansvarlige for at rense detritus i hjernen. "Dette er store, store ændringer i nervesystemet," sagde Eisen. "For mig er det enormt."
Holdet antog, at et sundt tarmmikrobiom på en eller anden måde gør det muligt for mikroglia at blomstre i zebrafisks hjerner. Så, i visse kritiske udviklingsperioder, fungerer mikrogliaerne som vedligeholdelsesarbejdere, der beskærer de vildt forgrenede "arme" på neuroner. Uden mikroglia til at trimme dem tilbage, blev de bakteriefrie fiskes sociale neuroner sammenfiltrede og tilgroede som en uplejet torsk.
Hvordan tarmmikroberne sender signaler til fiskenes udviklende hjerner for at producere disse effekter er ikke klart. Bakterier frigiver en forbløffende række af kemikalier, og enhver tilstrækkelig lille forbindelse kunne teoretisk krydse blod-hjerne-barrieren. Men det er også muligt, at immunceller, der bevæger sig mellem tarmen og hjernen, bærer signalmolekyler med sig, eller at visse signaler rejser op fra tarmen langs vagusnerven.
Mange selskabelige Arter
Lignende mekanismer kan være på spil i den sociale udvikling af andre hvirveldyr, herunder mennesker. Social gruppering er en fælles overlevelsesstrategi på tværs af dyreriget. "Det er en af de adfærd, der er mere bevaret på tværs af evolution," sagde Livia Hecke Morais, en forskningsbiolog ved California Institute of Technology, som ikke var involveret i de nye undersøgelser.
Faktisk havde Washbourne og Eisen tidligere identificeret næsten identiske sociale neuroner i mus. "Hvis du kan finde de samme celletyper mellem en fisk og en mus, kan du sandsynligvis finde de samme celletyper hos mennesker," sagde Washbourne.
Introduktion
Morais advarede dog om, at hverken zebrafisk eller mus er perfekte analoger for mennesker - eller for hinanden. De neurale veje er lidt forskellige i fisk og mus, sagde hun. Og hver af disse organismer har et særskilt sæt tarmmikrober, som kan frigive forskellige kemiske signaler.
Ikke desto mindre kan princippet være bredt sandt for forskellige grupper af organismer. Det er muligt, at forskellige mikrobielle kemikalier stadig kan påvirke mikroglial overflod i hjernen på zebrafisk, mus, mennesker og andre dyr, sagde Eisen. Men hun er enig i, at det er farligt entydigt at sammenblande forskellige arter. Modelorganismer "er ikke helt det samme som mennesker," sagde hun.
En mangfoldighed af mikrobiomer
I fremtiden vil Eisen, Washbourne og deres teams finde ud af præcis, hvordan zebrafiskens tarmmikrober sender signaler til dens hjerne. De ønsker også at fastslå, hvor lang den følsomme periode for neuroudvikling er, for at se, om tidlig indgriben i tarmen kan sætte hjernens udvikling tilbage på sporet. Til sidst håber de, at denne forskning vil give en dybere forståelse af, hvordan neuroudviklingsforstyrrelser opstår hos mennesker - selvom dette kan vise sig at være svært.
"Spørgsmålet er, at hypotesen skal testes på mennesker," sagde Margolis, "men det er meget udfordrende at gøre." Logistikken ved at designe et klinisk forsøg til at teste tarminterventioner hos menneskelige spædbørn ville være hård, fordi tilstande som autismespektrumforstyrrelser normalt ikke diagnosticeres før i alderen 7 eller senere, sandsynligvis længe efter, at det kritiske vindue er lukket.
Mikrobiomer varierer også betydeligt selv mellem individer af samme art. To personer, der virker næsten identiske i de fleste henseender, kan have tarmmikrobielle samfund, der adskiller sig med mere end 70 %. Blot at se på en persons mikrobiom er ikke et nyttigt diagnostisk værktøj til neuroudviklingsforstyrrelser. "Der er ingen autismemikrobiom," sagde Margolis.
For Washbourne, hvis denne følsomme udviklingsperiode eksisterer hos mennesker, kan det gøre indgreb næsten umuligt. "Jeg tror ikke, vi kommer tættere på en magisk kugle," sagde han. Men selv at kunne karakterisere tarmens effekt på hjernen på en eller anden lille måde hjælper med at opklare et dybt komplekst menneskeligt mysterium. For nu, sagde han, er det nok.
