Hvad forårsager Alzheimers? Forskere genovervejer svaret.

Det er ofte subtilt i starten. En tabt telefon. Et glemt ord. En forpasset aftale. På det tidspunkt, hvor en person går ind på en læges kontor, bekymret for tegn på glemsel eller svigtende kognition, har ændringerne i deres hjerne været længe undervejs - ændringer, som vi endnu ikke ved, hvordan de skal stoppe eller vende. Alzheimers sygdom, den mest almindelige form for demens, har ingen kur.

"Der er ikke meget, du kan gøre. Der er ingen effektive behandlinger. Der er ingen medicin,” sagde Riddhi Patira, en adfærdsneurolog i Pennsylvania, som har specialiseret sig i neurodegenerative sygdomme.

Sådan skulle historien ikke gå.

For tre årtier siden troede forskerne, at de havde knækket det medicinske mysterium om, hvad der forårsager Alzheimers sygdom med en idé kendt som amyloidkaskadehypotesen. Den beskyldte et protein kaldet amyloid-beta for at danne klæbrige, giftige plaques mellem neuroner, dræbe dem og udløse en række begivenheder, der fik hjernen til at spilde væk.

Amyloidkaskadehypotesen var enkel og "forførende overbevisende," sagde Scott Lille, direktør for Alzheimers Disease Research Center ved Columbia University. Og ideen om at rette medicin mod amyloid-plakkerne for at stoppe eller forhindre udviklingen af ​​sygdommen tog feltet med storm.

Årtiers arbejde og milliarder af dollars gik med til at finansiere kliniske forsøg med snesevis af lægemiddelforbindelser, der var rettet mod amyloid plaques. Alligevel viste næsten ingen af ​​forsøgene meningsfulde fordele for patienter med sygdommen.

Det vil sige indtil september, hvor medicinalgiganterne Biogen og Eisai annoncerede at patienter, der tog anti-amyloid-lægemidlet lecanemab, i et fase 3-studie viste 27 % mindre fald i deres kognitive helbred, end patienter, der fik placebo. I sidste uge afslørede virksomhederne dataene, der nu er offentliggjort i New England Journal of Medicine, til et begejstret publikum ved et møde i San Francisco.

Fordi Alzheimers sygdom udvikler sig over 25 år, er håbet, at lecanemab, når det gives til mennesker med tidligt stadie af Alzheimers sygdom, vil bremse denne udvikling, sagde Paul Aisen, professor i neurologi ved Keck School of Medicine ved University of Southern California. Ved at forlænge de mildere stadier af sygdommen kan stoffet give folk flere års uafhængighed og mere tid til at styre deres økonomi, før de bliver institutionaliseret. "For mig er det virkelig vigtigt," sagde han.

Nogle er mindre håbefulde om, at resultaterne vil vise nogen meningsfuld forskel. "Det er intet anderledes [fra] hvad vi så i de tidligere forsøg," sagde Patira.

"Den klinisk vigtige forskel er der sandsynligvis ikke," sagde Eric Larson, professor i medicin ved University of Washington. På den skala, som virksomhederne brugte til at teste effektiviteten - beregnet ud fra interviews med patienten og deres pårørende på deres hukommelse, dømmekraft og andre kognitive funktioner - var deres resultater statistisk signifikante, men beskedne. Og statistisk signifikans, hvilket betyder, at resultaterne sandsynligvis ikke skyldes tilfældigheder, er ikke altid lig med klinisk signifikans, sagde Larson. Forskellen i faldraten kan for eksempel være umærkelig for pårørende.

Hvad mere er, rapporter om hævelse af hjernen hos nogle deltagere og to dødsfald - som virksomhederne benægter skyldes stoffet - har nogle bekymringer over stoffets sikkerhed. Men Alzheimers medicin er et felt, der er mere vant til skuffelse end succes, og selv meddelelsen fra Roche om, at et andet længe ventet lægemiddel, gantenerumab, fejlede i fase 3 kliniske forsøg, mindskede ikke begejstringen over lecanemab-nyhederne.

Betyder disse resultater, at amyloidkaskadehypotesen var rigtig?

Ikke nødvendigvis. Det antyder for nogle forskere, at målretning mod amyloid stadig kan føre til effektive terapier med mere overtalelse. "Jeg er begejstret," sagde Rudy Tanzi, en efterforsker ved Massachusetts General Hospital. Lecanemab tilbyder ikke en "stjerneeffekt," erkendte han, men det er et "proof of concept", der potentielt kan føre til mere effektive lægemidler eller mere effektivitet, hvis de tages tidligere.

Mange forskere er dog ikke overbeviste. For dem tyder de små til ikke-eksisterende effektstørrelser i disse og tidligere forsøg på, at amyloide plaques ikke er årsagen til sygdommen. Amyloid er "mere røgen, ikke ilden ... som fortsætter med at rase inde i neuroner," sagde Small.

Ikke død, men utilstrækkelig

De undervældende virkninger af lecanemab hverken overraskede eller imponerede Ralph Nixon, forskningsdirektør ved Center for Demensforskning ved Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research i New York. "Hvis det var dit mål, at nå dette punkt for at hævde at sejre over den hypotese, så bruger du den lavest mulige bar, jeg kan komme i tanke om," sagde han.

Nixon har arbejdet i skyttegravene i Alzheimers sygdomsforskning siden de tidligste dage af amyloidkaskadehypotesen. Men han har været førende i at udforske en alternativ model for, hvad der forårsager sygdommens demens - en af ​​mange andre mulige modeller, der i vid udstrækning blev ignoreret til fordel for amyloid-forklaringen på trods af dens mangel på nyttige resultater, ifølge mange forskere.

En strøm af nylige fund har gjort det klart, at andre mekanismer kan være mindst lige så vigtige som amyloidkaskaden som årsager til Alzheimers sygdom. At sige, at amyloidhypotesen er død, ville være at overdrive den, sagde Donald Weaver, en meddirektør for Krembil Brain Institute i Toronto, men "Jeg vil sige, at amyloidhypotesen er utilstrækkelig."

De nye modeller af sygdommen er mere komplekse end amyloidforklaringen, og fordi de stadig tager form, er det endnu ikke klart, hvordan nogle af dem i sidste ende kan omsættes til terapier. Men fordi de fokuserer på fundamentale mekanismer, der påvirker cellernes sundhed, kan det, der bliver lært om dem, en dag betale sig i nye behandlinger for en lang række medicinske problemer, muligvis inklusive nogle vigtige virkninger af aldring.

Mange i feltet, herunder nogle, der stadig står bag amyloidkaskadehypotesen, er enige om, at der foregår en mere kompleks historie i hjernens folder. Mens disse alternative ideer engang blev dæmpet og smidt under gulvtæppet, har feltet nu udvidet sin opmærksomhed.

På væggen i Nixons kontor hænger et sæt indrammede mikroskopibilleder, billeder fra en Alzheimers patients hjerne, som blev taget for næsten 30 år siden i hans laboratorium. Nixon peger på en omfangsrig lilla klat på billederne.

"Vi så de samme ting, som vi så for nylig ... tilbage i 1990'erne," sagde Nixon. Men på grund af forforståelser om amyloide plaques, kunne han og hans kolleger ikke genkende klatterne for, hvad de virkelig var. Selv hvis de havde det, og hvis de havde fortalt det til nogen, "ville vi være blevet kørt ud af feltet dengang," sagde han. "Jeg var i stand til at overleve længe nok til nu at få folk til at tro."

De mistænkelige plader

Forskere, der studerer Alzheimers sygdom, bringer ofte en dyb passion til deres arbejde, ikke kun fordi det tager fat på en stor sundhedsbyrde, men fordi det ofte rammer tæt på hjemmet. Det er bestemt tilfældet Kyle Travaglini, en Alzheimers-forsker ved Allen Institute for Brain Science i Seattle.

På en varm augustdag i 2011, da Travaglini startede sit første år på University of California, Los Angeles, bød han sine bedsteforældre velkommen til et collegebesøg. Som dreng havde han brugt mange glade timer på at gå med sin bedstemor i San Diegos japanske venskabshave, så det virkede kun rigtigt, at de skulle turnere på UCLA-campus sammen.

Han og hans bedsteforældre slentrede blandt universitetets gigantiske fyrretræer og over dets store, åbne pladser. De kiggede op på de smukke murstens- og flisefacader på bygninger bygget i romansk stil. Hans strålende bedsteforældre spurgte ham om alt, hvad de bestod. "Hvad er denne bygning?" spurgte hans bedstemor.

Så stod hun over for den samme bygning og spurgte igen. Og igen.

"Den tur var, da jeg først begyndte at lægge mærke til ... der er virkelig noget galt," sagde Travaglini. I de følgende år beskyldte hans bedstemor ofte sin glemsomhed for at være træt. "Jeg tror aldrig, hun virkelig ønskede, at vi skulle se det," sagde han. "Det var en masse maskering." Til sidst blev hans bedstemor diagnosticeret med Alzheimers sygdom, ligesom hendes egen mor og titusinder af andre mennesker rundt om i verden har været det.

Hans bedstefar modstod oprindeligt tanken om, at hun havde Alzheimers sygdom, som ægtefæller til patienter ofte gør, ifølge Patira. Den benægtelse blev til sidst til frustration over, at der ikke var noget, de kunne gøre, sagde Travaglini.

Alderdom garanterer ikke udviklingen af ​​Alzheimers sygdom - men det er den største risikofaktor. Og efterhånden som den globale gennemsnitlige levetid stiger, fortsætter Alzheimers sygdom som en stor folkesundhedsbyrde og et af de største uløste mysterier i moderne medicin.

Startende med hukommelsessvækkelse og kognitiv tilbagegang, påvirker sygdommen til sidst adfærd, tale, orientering og endda en persons evne til at bevæge sig. Fordi den levende menneskelige hjerne er kompleks, og eksperimenter på den stort set er umulige, er forskere ofte nødt til at stole på gnavermodeller af sygdommen, som ikke altid oversættes til mennesker. Desuden har patienter med Alzheimers sygdom ofte andre typer demens på samme tid, hvilket gør det svært at pirre fra hinanden, hvad der præcist sker i hjernen.

Selvom vi stadig ikke ved, hvad der forårsager Alzheimers, er vores viden om sygdommen vokset dramatisk siden 1898, hvor Emil Redlich, en læge ved den anden psykiatriske klinik ved Wiens Universitet, første gang brugte ordet "plaketter" til at beskrive, hvad han så i hjernen på to patienter diagnosticeret med "senil demens". I 1907 beskrev den tyske psykiater Alois Alzheimer tilstedeværelsen af ​​plaques, sammenfiltringer og atrofi visualiseret ved en sølvfarvningsteknik i hjernen på Auguste Deter, en kvinde, der var død i en alder af 55 af "presenil demens". Samme år rapporterede den tjekkiske psykiater Oskar Fischer om 12 tilfælde af plaques, som han omtalte som "drusen" efter det tyske ord for et hulrum i en klippe med et indre beklædt med krystaller.

I 1912 havde Fischer identificeret snesevis af demenspatienter med plak, og han havde beskrevet deres tilfælde i hidtil uset detaljer. Alligevel besluttede Emil Kraepelin, en grundlægger af moderne psykiatri og Alzheimers-chef på en psykiatrisk klinik i München, Tyskland, at tilstanden skulle kaldes "Alzheimers sygdom." Fischer og hans bidrag gik tabt i årtier, efter at han blev arresteret af Gestapo i 1941 og ført til et nazistisk politisk fængsel, hvor han døde.

I løbet af de næste årtier sivede mere viden ind om sygdommen, men det forblev et nicheinteresseområde. Larson husker, at da han var medicinstuderende i 1970'erne, blev Alzheimers sygdom stadig for det meste ignoreret af forskere - ligesom aldring generelt. Det var accepteret, at når man blev gammel, holdt man op med at kunne huske ting.

"Behandlingerne" for disse alderdomstilstande kunne være rystende. "Folk blev bundet i stole, og folk fik medicin, der gjorde dem værre," sagde Larson. Alle troede, at demens bare var en konsekvens af at blive gammel.

Alt dette ændrede sig imidlertid i 1980'erne, da en række artikler fastslog det kritiske fund, at hjernen hos ældre patienter med demens og hjernen hos yngre patienter med presenil demens så ens ud. Læger og forskere indså, at demens måske ikke kun er en konsekvens af alderdom, men en diskret og potentielt behandlelig sygdom. Så begyndte opmærksomheden at strømme ind. "Feltet har lige været sprængt i sømmene i årtier nu," sagde Larson.

Til at begynde med var der mange vage, uprøvelige teorier om, hvad der kunne forårsage Alzheimers sygdom, lige fra virus og aluminium eksponering for miljøgifte og en tåget idé kaldet "accelereret aldring." Et vendepunkt kom i 1984, da George Glenner og Caine Wong ved University of California, San Diego opdagede, at plaques ved Alzheimers sygdom og plaques i hjernen hos mennesker med Downs syndrom (den kromosomale lidelse trisomi 21) var lavet af samme amyloid-beta-protein. Dannelsen af ​​amyloide plaques i Downs syndrom var genetisk drevet, så kan det betyde, at det samme gjaldt for Alzheimers sygdom?

Hvor denne amyloid-beta kom fra, var uklart. Måske blev det frigivet af neuronerne selv, eller måske kom det fra andre steder i kroppen og infiltrerede hjernen gennem blodet. Men pludselig havde forskerne en sandsynlig mistænkt skylden for den neurodegeneration, der fulgte.

Glenner og Wongs papir henledte opmærksomheden på ideen om, at amyloid kan være en grundlæggende årsag til Alzheimers. Men det krævede et afgørende genetisk fund John Hardy's laboratorium på St. Mary's Hospital Medical School i London for at elektrificere forskningsmiljøet.

Forbandelsen over familien 23

Det begyndte en nat i 1987, da Hardy søgte gennem en bunke breve på sit skrivebord. Fordi han havde forsøgt at afdække genetiske mutationer, der kunne føre til Alzheimers sygdom, havde han og hans team lagt en annonce op i et Alzheimers Society-nyhedsbrev, hvor de søgte hjælp fra familier, hvor mere end én person havde udviklet sygdommen. Brevene var kommet som svar. Hardy begyndte at læse fra toppen af ​​stakken, men det første brev, holdet havde modtaget - det, der ændrede alt - var nederst.

"Jeg … tror, ​​min familie kunne være til nytte," lød brevet fra Carol Jennings, en skolelærer i Nottingham. Jennings' far og flere af hendes tanter og onkler var alle blevet diagnosticeret med Alzheimers sygdom i midten af ​​50'erne. Forskerne sendte en sygeplejerske for at indsamle blodprøver fra Jennings og hendes pårørende, som Hardy anonymiserede i sit arbejde som familie 23 (fordi Jennings' brev var det 23., han læste). I løbet af de næste par år sekventerede de familiens gener og ledte efter en fælles mutation, der kunne være Rosetta-stenen for at forstå tilstanden.

Den 20. november 1990 stod Hardy og hans holdkammerater på kontoret i deres laboratorium og lyttede til deres kollega Marie-Christine Chartier-Harlin beskrive de seneste resultater af hendes genetiske sekventering. "Så snart hun fandt mutationen, vidste vi, hvad den betød," sagde Hardy. Jennings' familie havde en mutation i genet for amyloid-precursorproteinet (APP), som forskerne havde isoleret for første gang kun få år forinden. Som navnet antyder, er APP det molekyle, som enzymer bryder sammen for at danne amyloid-beta; mutationen forårsagede en overproduktion af amyloidet.

Hardy skyndte sig hjem den dag, og han husker, at han fortalte sin kone, som ammede deres første barn, mens hun lyttede til hans nyheder, at det, de lige havde fundet ud af, "skulle ændre vores liv."

Et par måneder senere, omkring jul, organiserede Hardy og hans team en konference på den geriatriske klinik på et hospital i Nottingham for at præsentere deres resultater for Jennings og hendes familie. Der var en søster, husker Hardy, som blev ved med at sige: "Gudskelov, den har savnet mig." Men det var tydeligt for Hardy efter at have tilbragt lidt tid med hende, at det ikke var tilfældet; alle andre i familien vidste allerede, at hun også havde sygdommen.

Jennings' familie var mildt sagt religiøs, sagde Hardy. De blev ved med at sige, at de måske var udvalgt til at hjælpe med forskningen. De var bedrøvede, men stolte af det, de havde bidraget med - som de burde være, sagde Hardy.

Den følgende februar, Hardy og hans team offentliggjort deres resultater in Natur, anelse i verden til APP mutation og dens betydning. Den form for Alzheimers sygdom, som familien Jennings har, er sjælden og påvirker kun omkring 600 familier verden over. Mennesker med en forælder, der bærer mutationen, har en 50% chance for at arve den og udvikle tilstanden - hvis de gør det, er det næsten sikkert, at de vil udvikle det, før de fylder 65 år.

Ingen vidste, hvor langt lighederne kunne gå mellem Jennings' form for arvelig Alzheimers sygdom og den meget mere almindelige sen-debut form, der typisk opstår efter en alder af 65. Alligevel var opdagelsen suggestiv.

Året efter, over en lang weekend, skrev Hardy og hans kollega Gerald Higgins op et skelsættende perspektiv der brugte udtrykket "amyloid kaskadehypotese" for første gang. "Jeg skrev, hvad jeg troede var en simpel artikel, der sagde, dybest set, hvis amyloid forårsager sygdommen i dette tilfælde, er amyloid måske årsagen i alle tilfælde," sagde Hardy. "Jeg har bare skrevet det, sendt det til Videnskab og de tog det uden ændringer." Han forudså ikke, hvor populær den ville blive: Den er nu blevet citeret over 10,000 gange. Det og en tidligere anmeldelse udgivet af Dennis Selkoe, en forsker ved Harvard Medical School og Brigham and Women's Hospital i Boston, blev grundlæggende dokumenter for den nye amyloidkaskadehypotese.

Når jeg ser tilbage på de tidlige dage, "troede jeg, at anti-amyloid-terapier ville være som en magisk kugle," sagde Hardy. »Det tror jeg bestemt ikke nu. Det tror jeg ikke, nogen mener."

Utætte poser med syre

Forskere begyndte snart at strømme til skønheden og enkelheden i amyloidkaskadehypotesen, og et kollektivt mål om at målrette plaques og slippe af med dem som et middel mod Alzheimers begyndte at dukke op.

I begyndelsen af ​​1990'erne blev feltet "monolitisk i sin tænkning," sagde Nixon. Men han og nogle andre var ikke overbeviste. Tanken om, at amyloid først dræbte neuroner, efter at det var blevet udskilt og dannede aflejringer mellem cellerne, gav mindre mening for ham end muligheden for, at amyloidet akkumulerede inde i neuroner og dræbte dem, før det blev frigivet.

Nixon fulgte tråden i en anden teori på Harvard Medical School. På det tidspunkt havde Harvard en af ​​de allerførste hjernebanker i landet. Når nogen døde og donerede deres hjerne til videnskaben, blev den skåret i skiver og frosset ved minus 80 grader Celsius til senere undersøgelse. "Det var en enorm operation," sagde Nixon, og en, der gjorde Harvard til et knudepunkt for Alzheimers forskning.

En dag tændte Nixon et mikroskop og rettede det mod et stykke hjerne, der var farvet med antistoffer mod visse enzymer. Gennem mikroskopets lys kunne han se, at antistofferne samledes på plaques uden for cellerne. Det var uhyre overraskende: De pågældende enzymer blev normalt kun set i de organeller, der kaldes lysosomer. "Det antydede for os, at lysosomet var unormalt og lækkede disse enzymer ud," sagde Nixon.

Den belgiske biokemiker Christian de Duve, som opdagede lysosomer i 1950'erne, omtalte dem nogle gange som "selvmordsposer", fordi de er medvirkende til en vital (men på det tidspunkt dårligt forstået) proces kaldet autofagi ("selvspisning"). Lysosomer er membranvesikler, der rummer en sur opslæmning af enzymer, der bryder forældede molekyler, organeller og alt andet, cellen ikke har brug for længere, inklusive potentielt skadelige fejlfoldede proteiner og patogener. Autofagi er en essentiel proces, men den er især kritisk for neuroner, fordi i modsætning til næsten alle andre celler i kroppen, deler modne neuroner sig ikke og erstatter sig selv. De skal kunne overleve et helt liv.

Var dele af de tilstødende neuroner at degenerere og lække enzymerne? Var neuronerne ved at falde helt fra hinanden? Uanset hvad der skete, antydede det, at plaques ikke blot var produkter af amyloid, der ophobes i rummet mellem neuroner og dræber dem. Noget kan være ved at gå galt inde i selve neuronerne, måske endda før plakkerne blev dannet.

Men Selkoe og andre kolleger på Harvard delte ikke Nixons entusiasme over de lysosomale fund. De var ikke fjendtlige over for ideen, og de forblev alle kollegiale. Nixon tjente endda i afhandlingsudvalget for Tanzi, som havde navngivet APP gen og været en af ​​de første til at isolere det, og som var blevet en ivrig fortaler for amyloidkaskadehypotesen.

"Alle disse mennesker var venner. ... Vi havde bare forskellige synspunkter," sagde Nixon. Han husker, at de var tillykke med det veludførte arbejde, men med en undertone, sagde han, at "vi personligt synes ikke, det er så relevant for Alzheimers som amyloid-beta-historien. Og vi er ærligt talt ligeglade.”

Ingen alternativer tilladt

Nixon var næppe den eneste, der plejede alternativer til amyloidkaskadehypotesen. Nogle forskere troede, at svaret kunne ligge i tau-tangles - unormale bundter af proteiner inde i neuroner, der også er kendetegn for Alzheimers sygdom og endnu tættere forbundet med de kognitive symptomer end amyloid plaques er. Andre mente, at overdreven eller malplaceret immunaktivitet kunne betænde og beskadige sart neuralt væv. Atter andre begyndte at mistænke dysfunktioner i kolesterolmetabolismen eller i mitokondrierne, der driver neuroner.

Men på trods af rækken af ​​alternative teorier var amyloidkaskadehypotesen i slutningen af ​​1990'erne det biomedicinske forskningsinstituts klare elskede. Finansieringsbureauer og medicinalvirksomheder begyndte at hælde milliarder ind i udviklingen af ​​anti-amyloidbehandlinger og kliniske forsøg. I hvert fald hvad angår den relative finansiering, blev alternativerne fejet ind under gulvtæppet.

Det er værd at overveje hvorfor. Selvom hovedelementerne i amyloidhypotesen stadig var en chiffer, såsom hvor amyloiden kom fra, og hvordan den dræbte neuroner, var ideen på nogle måder strålende specifik. Det pegede på et molekyle; det pegede på et gen; det pegede på en strategi: Slip af med disse plaques for at stoppe sygdommen. Til alle, der var desperate efter at gøre en ende på elendigheden med Alzheimers plage, tilbød den i det mindste en handlingsplan.

I modsætning hertil var andre teorier stadig relativt uformelige (ikke en lille del, fordi de ikke havde fået så meget opmærksomhed). Stillet over for valget mellem enten at jagte kure baseret på amyloid eller at forfølge et tåget noget-mere-end-amyloid, traf de medicinske og farmaceutiske samfund, hvad der lignede det rationelle valg.

"Der var en slags darwinistisk konkurrence af ideer om, hvilke der skal testes," sagde Hardy, "og amyloidhypotesen vandt."

Mellem 2002 og 2012 var 48 % af Alzheimers lægemidler under udvikling og 65.6 % af de kliniske forsøg fokuseret på amyloid-beta. Kun 9% af stofferne var rettet mod tau-tangles, de eneste mål bortset fra amyloid, der blev betragtet som potentielle årsager til sygdommen. Alle de øvrige lægemiddelkandidater havde til formål at beskytte neuroner fra degeneration til at afbøde mod virkningerne af sygdommen, efter den startede. Alternativer til amyloidkaskadehypotesen var næppe med i billedet.

Hvis bare de amyloid-fokuserede lægemidler havde virket.

Narkotika og knuste håb

Det tog ikke lang tid, før skuffende resultater begyndte at rulle ind fra lægemiddelforsøg og eksperimentelle test af amyloidhypotesen. I 1999 skabte medicinalfirmaet Elan en vaccine, der skulle træne immunsystemet til at angribe amyloidprotein. Virksomheden stoppede forsøget i 2002, fordi nogle patienter, der fik vaccinen, udviklede farlig hjernebetændelse.

I de følgende år testede flere virksomheder virkningerne af syntetiske antistoffer mod amyloid og fandt ud af, at de ikke forårsagede nogen ændringer i kognition hos de Alzheimers patienter, der fik dem. Andre lægemiddelforsøg tog sigte på de enzymer, der spaltede amyloid-beta fra moderproteinet APP, og nogle forsøgte at fjerne eksisterende plaques i patienters hjerner. Ingen af ​​disse virkede som håbet.

I 2017 var 146 lægemiddelkandidater til behandling af Alzheimers sygdom blevet anset for mislykkede. Kun fire lægemidler var blevet godkendt, og de behandlede symptomerne på sygdommen, ikke dens underliggende patologi. Resultaterne var så skuffende, at Pfizer i 2018 trak sig ud af Alzheimers forskning.

En 2021 gennemgå der sammenlignede resultaterne af 14 af de store forsøg bekræftede, at reduktion af ekstracellulært amyloid ikke forbedrede kognitionen væsentligt. Der var også fejl i forsøg, der fokuserede på andre mål end amyloid, såsom inflammation og kolesterol, selvom der var langt færre forsøg for disse alternativer og dermed langt færre fejl.

"Det var bare så trist," sagde Jessica Young, lektor ved University of Washington. Da hun gik gennem skolen, først forfulgte cellebiologi, derefter neurobiologi og til sidst Alzheimers forskning specifikt, så hun, hvordan kliniske forsøg efter kliniske forsøg mislykkedes. Det var "nedslående for yngre forskere, der virkelig ønskede at prøve at gøre en forskel," sagde hun. "Hvordan kommer vi over det her? Det virker ikke."

Der var dog et kort lyspunkt. I 2016 viste et tidligt forsøg med aducanumab, et lægemiddel udviklet af Biogen, løfte om at reducere amyloid plaques og bremse den kognitive tilbagegang hos Alzheimers patienter, forfatterne rapporteret i Natur.

Men i 2019 lukkede Biogen deres fase 3 kliniske forsøg og sagde, at aducanumab ikke virkede. Året efter, efter at have genanalyseret dataene og konkluderet, at aducanumab trods alt virkede i et af forsøgene - beskedent i en undergruppe af patienter - anmodede Biogen om godkendelse af lægemidlet fra Food and Drug Administration.

FDA godkendte aducanumab i 2021 på grund af indvendinger fra dets videnskabelige rådgivere, som hævdede, at dets fordele virkede for marginale til at opveje dets risici. Selv flere forskere, der var loyale over for amyloidhypotesen, blev rasende over beslutningen. Medicare besluttede ikke at dække omkostningerne ved lægemidlet, så de eneste mennesker, der tager aducanumab, er i kliniske forsøg eller er i stand til at betale for det selv. Efter tre årtiers global forskning primært centreret om amyloid-hypotesen, er aducanumab det eneste godkendte lægemiddel, der sigter mod den underliggende neurobiologi for at bremse udviklingen af ​​sygdommen.

"Du kan have den smukkeste hypotese, men hvis den ikke spiller ud med terapeutisk effekt, så er den ikke noget værd," sagde Nixon.

'Bare et eksperiment mere'

Selvfølgelig betyder fejlene i kliniske forsøg ikke nødvendigvis, at den videnskab, de er baseret på, er ugyldig. Faktisk har amyloid-hypotese-tilhængere ofte hævdet, at mange af de forsøgte terapier kunne have mislykkedes, fordi patienter, der var indskrevet i forsøgene, ikke fik anti-amyloid-lægemidlerne tidligt nok i deres sygdoms progression.

Problemet med det forsvar er, at da ingen med sikkerhed ved, hvad der forårsager Alzheimers sygdom, er der ingen måde at vide, hvor tidlige indgrebene skal være. Risikofaktorer kan opstå, når du er 50 år gammel, eller når du er 15. Hvis de sker meget tidligt i livet, er de så endelige årsager til en tilstand, der opstår årtier senere? Og hvor nyttig kan en potentiel behandling være, hvis den skal ordineres så tidligt?

"Amyloidhypotesen har udviklet sig over tid, så hver gang der er et nyt sæt fund, der sætter spørgsmålstegn ved nogle aspekter af det, bliver det til en anden hypotese," sagde Nixon. Men den grundlæggende forudsætning, at ekstracellulære amyloide plaques er udløseren for alle de andre patologier, er forblevet den samme.

Til Small, en forsker, der arbejder på alternative teorier, er nogle få af de amyloid-kaskade-tilhængere, der fortsætter med at holde vejret for opmuntrende resultater, "flyttet fra at være lidenskabelige videnskabsmænd til at være en smule mere ideologiske og religiøse," sagde han. "De er i denne form for selvopfyldende verden med altid "bare et eksperiment mere." Det giver ikke videnskabelig mening.”

Ydermere bemærker Small, at mens lægemiddelforsøgene var i færd med at sprænge, ​​var nye videnskabelige resultater også stukket huller i den grundlæggende hypotese. Neuroimaging undersøgelser bekræftede for eksempel tidligere obduktionsfund, at nogle mennesker, der døde med omfattende amyloidaflejringer i deres hjerne, aldrig led af demens eller andre kognitive problemer.

Fejlene giver også større betydning for et "anatomisk misforhold" end Alzheimer bemærkede mere end hundrede år siden: De to hjerneområder, hvor den neurale patologi af Alzheimers sygdom starter - hippocampus og den nærliggende entorhinal cortex - viser generelt den mindste ophobning af amyloide plaques. I stedet bliver amyloide plaques først deponeret i frontal cortex, som bliver involveret i senere stadier af sygdommen og ikke viser meget celledød, sagde Small. Der kan gå årtier mellem den første forekomst af amyloid- og tau-aflejringer og den neurale død og kognitive tilbagegang set i sygdommen - hvilket rejser spørgsmål om årsagssammenhængen mellem dem.

Hypotesen fik endnu et hit i juli sidste år en bombeartikel in Videnskab afslørede, at data i den indflydelsesrige 2006 Natur papir forbinder amyloid plaques til kognitive symptomer på Alzheimers sygdom kan være blevet fremstillet. Forbindelsen hævdede af papiret havde overbevist mange forskere om at blive ved med at forfølge amyloidteorier på det tidspunkt. For mange af dem skabte den nye eksponering en "stor bule" i amyloidteorien, sagde Patira.

Aisen anerkender, at videnskaben bør tilskynde forskere til at tage forskellige tilgange. "Men selvfølgelig, i akademisk medicin og i kommerciel videnskab, har alle meget at køre på resultatet," sagde han. "Karriere afhænger af svaret."

Og der blev kørt meget på amyloidhypotesen. Det tager i gennemsnit mere end et årti og $5.7 milliarder at udvikle et enkelt lægemiddel mod Alzheimers sygdom. "Farmaceutiske virksomheder er ikke blege for at sige, at de har investeret mange milliarder dollars i dette," sagde Nixon.

Måske på grund af disse tunge forpligtelser og den tætte lås, som amyloidhypotesen havde på offentlighedens opmærksomhed, stod nogle forskere over for pres for at acceptere det, selv efter at dens mislykkede track record var klar.

Da Travaglini var førsteårs kandidatstuderende ved Stanford University i 2015, blev han tiltrukket af Alzheimers forskning som fokus for sin doktorafhandling. Det føltes som et naturligt valg: Hans bedstemor var officielt blevet diagnosticeret med sygdommen, og han havde allerede brugt snesevis af timer på at gennemsøge den medicinske litteratur for information, der kunne hjælpe hende. Han søgte råd fra to professorer, som underviste i en cellebiologiklasse, han tog.

"De sagde: 'Du skal ikke engang fokusere dit klasseprojekt på det'," sagde Travaglini. De forsikrede ham om, at Alzheimers dybest set allerede var løst. "Det bliver amyloid," husker han, at de sagde. "Der vil være anti-amyloid medicin, der vil virke i de næste to eller tre år. Du skal ikke bekymre dig om det."

Travaglini gik derefter til en tredje professor, som også fortalte ham at undgå Alzheimers, ikke fordi det skulle løses, men fordi "det bare er for kompliceret." Bekæmp Parkinsons i stedet, sagde professoren: Forskere havde en meget bedre fornemmelse af den sygdom, og det var et meget enklere problem.

Travaglini skrinlagde sine planer om at arbejde på Alzheimers sygdom og lavede i stedet sit speciale om kortlægning af lungen.

Forskere, der allerede var engageret i ikke-amyloide tilgange til Alzheimers, siger, at de løb ind i en masse resistens. Der var mange mennesker, der "led under amyloidfolkets åg," sagde Small. De kunne ikke få tilskud eller finansiering - og de blev generelt afskrækket fra at forfølge de teorier, de virkelig ønskede at forfølge.

"Det var frustrerende at prøve at få forskellige historier derude," sagde Weaver. Det har været "en kamp op ad bakke" at få midler til hans ikke-amyloide arbejde.

Hvornår George Perry, en professor ved University of Texas, San Antonio fremsatte sine teorier om, at amyloid kom inde fra neuronerne, "alle hadede det," sagde han. "Jeg indstillede arbejdet, fordi jeg ikke kunne få midler til det."

"Der er ikke nogen stor sammensværgelse eller noget" for at forbyde alternative tilgange, sagde Rick Livesey, professor i stamcellebiologi ved University College London. Men han bemærker, at "der er nogle problemer omkring innovation i demensforskning."

I 2016, blev Christian Behl, en professor i biokemi ved University Medical Center ved Johannes Gutenberg University of Mainz i Tyskland, tog det dristige skridt at organisere et møde kaldet "Beyond Amyloid", en åben diskussion af nye ideer om årsagerne til Alzheimers sygdom. "Jeg fik personligt en del kritik fra forskellige kolleger fra amyloidfelterne, der ikke kunne lide ideen om at holde sådan et møde," sagde han.

Forstørrede endosomer

På trods af forhindringerne gjorde noget ikke-amyloid-kaskadeforskning skelsættende fremskridt i begyndelsen af ​​2000'erne. Især et kritisk fund omkring årtusindskiftet genoplivede interessen for den lysosomale forklaring.

Anne Cataldo, en postdoktor i Nixons laboratorium, studerede egenskaberne af organeller kaldet endosomer i Harvards donerede hjerner. Endosomer er et meget dynamisk netværk af vesikler, der sidder under cellemembranen og hjælper lysosomer. Deres opgave er at optage proteiner og andre materialer uden for cellen, sortere dem og sende dem, hvor de skal hen - nogle gange til lysosomerne for autofagi. (Tænk på endosomer som en celles version af FedEx, sagde Young.)

Cataldo bemærkede, at i hjernen fra Alzheimers patienter var endosomerne i neuroner unormalt store, som om endosomerne kæmpede for at behandle de proteiner, de opsamlede. Hvis molekyler, der skal destrueres, ikke bliver mærket, genbrugt eller afsendt korrekt, kan denne forstyrrelse af den endosomale-lysosomale vej udløse en kaskade af problemer både inden i og uden for celler. (Forestil dig usorterede, ikke-leverede pakker hober sig op i flåden af ​​FedEx-lastbiler.)

Endosomforstørrelsen kunne have virket som blot en konsekvens af den stigende hjernepatologi bortset fra to vigtige punkter: Det skete ikke i hjernen hos mennesker med andre neurodegenerative sygdomme, som de undersøgte, kun Alzheimers. Og udvidelsen begyndte at ske før amyloid plaques blev deponeret.

"Dette fund var meget afgørende," sagde Nixon.

Desuden viste Cataldo, at endosomerne var forstørrede hos mennesker, der endnu ikke havde symptomer på Alzheimers, men som bar en mutation, APOE4, der påvirkede, hvordan deres krop håndterer kolesterol. APOE4 er den mest signifikante genetiske risikofaktor, der nogensinde er fundet for sent opstået Alzheimers. (Det er den mutation, som skuespilleren Chris Hemsworth, berømt som filmsuperhelten Thor, for nylig erfarede, at han bærer.) Folk, der har én kopi af APOE4 har en to til tre gange forhøjet risiko for at udvikle Alzheimers; folk som Hemsworth, der har to eksemplarer, har en otte-tolv gange forhøjet risiko.

Cataldo, Nixon og deres kolleger offentliggjorde deres resultater i 2000. Siden da har beviser impliceret lysosomale forstyrrelser i problemer lige fra neurodegenerative sygdomme til "lysosomale lagringssygdomme", hvor giftige molekyler hober sig op i lysosomer i stedet for at nedbrydes. Det blev også opdaget, at når APP spaltes for at lave amyloid-beta i neuroner, sker det inde i deres endosomer. Og undersøgelser har vist, at det endosomale-lysosomale system rutinemæssigt begynder at bremse og funktionsfejl i aldrende celler - en kendsgerning, der har gjort disse organeller til varme emner for forskning i lang levetid.

Cataldo døde i 2009, og arbejdet med endosomer i Nixons laboratorium og med hans samarbejdspartnere gik i stå. Men Small og hans team var i knæet i dette forskningsområde på det tidspunkt. I 2005 har de fundet beviser at i visse endosomer kan et kompleks af proteiner kendt som en retromer være funktionsfejl ved Alzheimers sygdom og udløse endosomale trafikpropper, der får amyloid til at akkumulere i neuroner.

Genetikkens overbevisningskraft

Ligesom genetikeksperimenterne i Hardys laboratorium og andre først hjalp med at bringe amyloidkaskadehypotesen frem, gjorde genetik noget lignende for de alternative hypoteser i løbet af de sidste 15 år. "Genetik ses bestemt som ankeret for folk til at prøve at få mening i tingene," sagde Livesey.

Fra 2007, massive statistiske undersøgelser af genomet identificerede snesevis af nye genetiske risici for Alzheimers. Disse gener var generelt langt svagere i deres virkninger end APOE4, men de øgede alle sandsynligheden for, at nogen kunne udvikle Alzheimers. De forbandt også de sent opståede former for sygdommen direkte til flere biokemiske veje i celler, herunder immunsystemet, kolesterolmetabolismen og det endosomale-lysosomale system. Mange af disse gener var også blandt de tidligste til at blive aktive i Alzheimers sygdom. Disse opdagelser var, da andre begyndte at tro, at "dette er meningsfuldt," sagde Nixon.

Den endosomale-lysosomale hypotese var ikke kun ved at blive mere konkret; det så stadig mere sandsynligt ud til at være en væsentlig del af Alzheimers puslespillet.

Tilhængere af amyloidkaskadehypotesen mener dog stadig, at genetikken er på deres side. De eneste tre gener, der vides direkte at forårsage Alzheimers, snarere end blot at øge risikoen for det, er for proteinerne APP (Jennings-familiens bane), presenilin 1 og presenilin 2 - og mutationer i dem alle tre forårsager ophobninger af amyloid .

"Enhver, der ser på det og siger, at amyloid ikke er forårsagende, gemmer bare enten hovedet i jorden, eller også er de uærlige," sagde Tanzi. "Genetik vil sætte dig fri."

Men undersøgelser har også antydet, at disse gener kan være involveret på måder, der ikke afhænger af amyloidhypotesen. For eksempel i 2010, Nixon og hans team rapporteret at mutationer i presenilin 1 forstyrrede lysosomal funktion. Beviser tydede også på, at alle tre kausale gener er involveret i at få endosomerne til at svulme.

Debatten om, hvad resultaterne betyder, er stadig voldsomme, men mange forskere inden for Alzheimers-området mærker en rumlen under deres fødder, mens feltet skifter mod ideen om, at "amyloid ikke er ligegyldigt, men det er ikke det eneste," sagde Nixon. "Nu er der et tilstrækkeligt antal mennesker [om bord], at jeg tror, ​​at beskeden er: 'Gør dine egne ting nu'."

Blomster af demens

På Nixons skrivebord ligger en kopi af juninummeret af Nature Neuroscience, og ved siden af ​​et krus, som har nummerets omslag trykt på, givet til ham af hovedforfatteren af ​​undersøgelsen.

I forsiden af ​​dette nummer rapporterede Nixon og hans team et af de mest kraftfulde beviser til dato for, at den simple version af amyloidhypotesen er forkert, og at noget dybere inde i neuroner fundamentalt ikke fungerer. Hvis deres fund i mus og en håndfuld humant væv holder stik i opfølgende undersøgelser, kan de kritisk ændre vores forståelse af oprindelsen af ​​Alzheimers sygdom.

Ved hjælp af en ny sonde mærkede de lysosomer involveret i autofagi fluorescerende hos mus, der var blevet genetisk induceret til at udvikle Alzheimers sygdom. Sonden gjorde det muligt for forskerne at se sygdommen udvikle sig i levende mus under et gigantisk konfokalt mikroskop. Den første af de resulterende mikrografier var "det mest spektakulære billede, vi nogensinde har indsamlet," sagde Nixon. "Det var så ude af det område, jeg havde set." Det viste strukturer i hjernen, der lignede blomster.

Disse "blomster" viste sig at være neuroner, der svulmer med giftige ophobninger af proteiner og molekyler. Efter en konkurrence blandt teammedlemmerne besluttede holdet at navngive disse neuroner "PANTHOS", fra det oldgræske ord for blomst (ánthos) med et tilføjet "p" for gift.

Yderligere arbejde afslørede, at PANTHOS-neuronerne var produkter af autofagi, der gik galt. Normalt i autofagi smelter meget sure lysosomer, der bærer fordøjelsesenzymer, sammen med vesikler, der bærer affald. Fusionen resulterer i en struktur kendt som et autolysosom, hvor affaldet fordøjes og derefter genbruges i cellen. Hos mus med Alzheimers hævede autolysosomer imidlertid med ophobninger af amyloid-beta og andre affaldsproteiner. Lysosomerne og autolysosomerne var ikke sure nok til, at enzymerne kunne fordøje affaldet.

Neuronerne blev ved med at lave flere og flere autolysosomer, som hver især blev større og større. Snart prikkede de ind i cellemembranen og skubbede den udad for at danne "kronbladene" af de blomsterformer, som Nixon havde set. Overfyldte autolysosomer akkumulerede også i midten af ​​neuronen, fusionerede med organellerne der og dannede bunker af amyloidfibriller, der begyndte at ligne plaques.

Til sidst bristede autolysosomer og frigav deres giftige enzymer, hvilket beskadigede og langsomt dræbte cellen. De døde cellers indhold sivede derefter ud i det omgivende rum - og begyndte at forgifte nærliggende celler, som igen blev til PANTHOS-neuroner, før de eksploderede. Microglia, celler, der er en del af hjernens immunsystem, kom ind for at rydde op i rod, men i processen begyndte de også at beskadige nærliggende neuroner.

Nixon og hans medarbejdere indså også noget andet: Med traditionelle farvnings- og billeddannelsesmetoder ville massen af ​​proteiner, der akkumuleres i autolysosomer inde i PANTHOS-neuroner, have set nøjagtigt ud som klassiske amyloide plaques uden for cellerne. De ekstracellulære amyloide plaques dræbte ikke cellerne - fordi cellerne allerede var døde.

Deres opdagelse antydede, at anti-amyloid-terapier ville være forgæves. "Det er som at forsøge at helbrede en sygdom hos en, der er begravet på kirkegården," sagde Nixon. "At fjerne plaketten er at fjerne gravstenen."

Fordi deres første fund var i mus, søgte holdet efter lignende PANTHOS-neuroner i menneskelige prøver. Da de vidste, hvad de skulle kigge efter, fandt de dem nemt. Forskeren sidder ved kontrolknapperne til det konfokale mikroskop, der fyldte halvdelen af ​​et mørkt og støvet rum i Nixons laboratorium. Philip Stavrides skiftede fokusfeltet op og ned over en af ​​de menneskelige Alzheimers hjerneprøver. Lyse udbrud af de grønne, røde og blå nuancer af de giftige "blomster" fyldte mikroskopets skærm.

"Det er virkelig et meget interessant papir, og et skridt tættere på sagen," sagde Charlotte Teunissen, professor i neurokemi ved Amsterdam University Medical Centers. At forstå mekanismerne bag tidlige forstyrrelser i Alzheimers sygdom kunne hjælpe ikke kun med at udvikle lægemidler, men også med at identificere biomarkører, tilføjede hun. Avisen "var enestående," sagde Perry.

Folk har længe diskuteret, hvilken form for amyloid der er mest giftig, og hvor det gør mest skade, og denne undersøgelse gav rigeligt bevis for, at intracellulært amyloid kan spille en vigtig rolle i sygdommen, sagde Aisen. Hvad der kunne være interessant nu, sagde han, ville være for neuropatologer at kontrollere, hvor hyppigt og omfattende disse abnormiteter forekommer i Alzheimers hjerner. Til forskning i lægemiddelterapi mener han, at der nu er "så meget desto større grund til at fortsætte med at udforske små molekyler, der kan trænge ind i cellen og faktisk hæmme de enzymer, der genererer amyloid-betaen."

Siden PANTHOS-avisen blev offentliggjort, har Nixon og hans team muligvis opdaget, hvorfor lysosomerne hos Alzheimers patienter ikke forsurer ordentligt. Når APP fordøjes i endosomet, er et af biprodukterne amyloid-beta, men et andet er et protein kaldet beta-CTF. For meget beta-CTF hæmmer lysosomets forsuringssystem. Beta-CTF kunne derfor være et andet vigtigt potentielt mål for lægemiddeludvikling, som generelt er blevet ignoreret, sagde Nixon.

Alle dele af elefanten

En uge efter at han udgav PANTHOS-avisen, blev Nixon og flere andre forskere tildelt Oskar Fischer-prisen, en pris, der gives ved University of Texas, San Antonio for nye ideer, der ser ud over de fremherskende teorier om Alzheimers sygdom.

Prisen var oprindeligt beregnet til at være til den person, der kom med den mest omfattende forklaring på årsagerne til Alzheimers sygdom. Men grundlæggerne delte det til sidst op i flere præmier "fordi det er umuligt at fange alle forskellige aspekter" af en så kompleks sygdom, sagde Nixon.

Nixon vandt for sin beskrivelse af problemer i endosomernes evne til at transportere proteiner og lysosomer til at rense proteiner. Andre vandt for deres arbejde med abnormiteter i kolesterolmetabolisme, mitokondrier, neurale stamceller og neuronidentiteter.

Den hypotesefølge af hændelser i patologien er grumset; forskellige argumenter kan fremføres for, hvad der kommer først, andet eller tredje. Men alle de dysfunktionelle veje - der involverer endosomerne og lysosomerne, immunsystemet, kolesterolmetabolisme, mitokondrier, neurale stamceller og resten - kan være sammenflettede brikker i et enkelt gigantisk puslespil.

"I mit sind kan de alle integreres i én enhed, som jeg kalder elefanten," sagde Nixon. Endosomale-lysosomale dysfunktioner, for eksempel, kunne nemt påvirke alle de andre veje og sende forstyrrelser, der risler rundt i de enkelte celler og hjernen. Men hvis dysfunktionerne hænger sammen, er der måske ikke en eneste definitiv udløser for Alzheimers sygdom.

Andre forskere er også begyndt at se Alzheimers sygdom mindre som en enkelt diskret lidelse end som et udvalg af processer, der går galt sammen. Hvis det er sandt, har behandlinger, der kun er rettet mod ét protein i denne kaskade, såsom amyloid, måske ikke meget af en terapeutisk fordel. Men en cocktail af stoffer - f.eks. en, der er rettet mod elefantens ben, en, der er rettet mod dens hale og en, der er rettet mod dens snabel - kan være nok til at vælte dyret.

Alligevel insisterer for mange mennesker på at kaste debatten om, hvad der forårsager Alzheimers som et enten-eller-problem, sagde Nixon. De bestrider ham og hævder, at hans overbevisninger om vigtigheden af ​​den endosomale-lysosomale mekanisme må betyde, at han ikke mener, at amyloid-beta har nogen rolle i sygdommen. "Det er som om, du ikke kan holde to relevante ideer sammen," sagde han.

I Alzheimers sygdom kan amyloid-beta være en dræber, men der kan være en række giftige akkumulerende proteiner, der er lige så vigtige for at dræbe cellen, sagde han. Amyloid-beta er som en bananskræl i en skraldespand. "Der er en lang række andet affald, der kan være endnu mere ulækkert end bananskrællen," sagde Nixon.

Small er enig i, at det kunne give mest mening for den endosomale-lysosomale hypotese, neuroinflammationshypotesen og amyloidkaskadehypotesen på et tidspunkt at kombineres til en større teori. "Du kan Occam's-razor dette," sagde han.

Implikationerne af at tage dette bredere perspektiv kan række ud over Alzheimers-området. Ledetråde fra Alzheimers kan hjælpe vores forståelse af andre neurodegenerative lidelser, såsom Parkinsons sygdom og amyotrofisk lateral sklerose (ALS eller Lou Gehrigs sygdom) - og aldring. Det omvendte kunne også gælde: Weaver læser ofte også ALS og Parkinsons litteratur i håb om, at deres indsigt "vil vende over til vores verden," sagde han.

Nye stoffer, nye teorier

Begejstring for forklaringer ud over amyloidkaskadehypotesen betyder ikke, at folk har mistet interessen for de anti-amyloidmedicin, der nu testes. Aisen og mange andre forskere er stadig optimistiske om, at vi kan bygge videre på lecanemabs moderate succes. Selvom stofferne kun adresserer en del af det, der er galt ved Alzheimers sygdom, kan enhver forbedring være en livline for patienterne.

"Patienter har brug for noget," sagde Weaver. "Og jeg håber virkelig, at en af ​​disse [ideer] viser sig at være rigtig."

Efter så mange år med medicinsvigt var resultaterne af lecanemab en kærkommen nyhed for Hardy. Han fløj fra London til San Francisco, så han kunne være til stede, da resultaterne blev præsenteret i slutningen af ​​november på konferencen Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Han kunne have set resultaterne hjemmefra online, men han ville gerne være en del af spændingen og "høre, hvad andre mennesker synes om resultaterne."

Selvom Hardy var med til at lancere amyloidkaskadehypotesen for årtier siden og stadig tror på dens kraft, har han også altid været ekstremt modtagelig over for nye ideer.

I 2013 opdagede Hardy og hans team, at mutationer i et gen involveret i immunsystemet kunne øge risikoen for at udvikle sent opstået Alzheimers sygdom. Siden da har han flyttet fokus i sit laboratorium til at studere mikroglia. Han har mistanke om, at amyloidaflejringer kan aktivere mikroglia direkte for at forårsage skadelig betændelse.

For mange forskere tilbyder immunsystemet en tiltalende fleksibel forklaring på Alzheimers, en forklaring, der passer med både amyloidhypotesen og andre ideer. En rapport i juli 2020-udgaven af Lancet listede de mange kendte risikofaktorer for demens, lige fra luftforurening til gentagne hovedtraumer til systemiske infektioner. "Jeg mener, det bliver ved og ved," sagde Weaver. "De er forskellige som nat og dag."

Tråden, der forbinder dem, fortsatte han, er immunsystemet. Hvis du banker dit hoved og beskadiger væv, træder immunsystemet ind for at rydde op i rodet; hvis du bliver inficeret af en virus, vågner dit immunsystem op for at bekæmpe den; luftforurening aktiverer immunsystemet og forårsager betændelse. Undersøgelser har vist, at selv social isolation kan føre til betændelse i hjernen, og depression er en kendt risikofaktor for demens, sagde Weaver.

Immunsystemet er også tæt forbundet med det lysosomale system. "Hvordan celler bruger den lysosomale vej til at internalisere, nedbryde eller genbruge proteiner er afgørende for, hvordan en neuroimmun reaktion kan forekomme," sagde Young.

Men det endosomale-lysosomale netværk er også meget finjusteret og har et væld af bevægelige dele, der fungerer forskelligt i forskellige typer celler. Det gør det sværere at målrette, sagde Young. Alligevel håber hun på, at der vil være et udbrud af nye kliniske forsøg rettet mod dette netværk i de næste par år. Young, Small og Nixon arbejder alle på at målrette mod forskellige aspekter af dette netværk.

En del af forlokkelsen ved amyloidkaskadehypotesen var, at den tilbød en enkel løsning på Alzheimers sygdom. Nogle af disse andre hypoteser bringer ekstra lag af kompleksitet ind, men det er en kompleksitet, som videnskabsmænd - og et stigende antal startups - nu ser ud til at være villige til at tackle.

Venter på lindring

Travaglini gik tilbage til Alzheimers forskning på et sent stadium af sit doktorgradsarbejde. I oktober 2021 startede han på Allen Institute, hvor han gennemgik skiver af hjerneprøver fra mennesker, der var døde af sygdommen. Han og hans team er ved at udarbejde Seattle Alzheimers sygdom celleatlas — en reference, der vil detaljere virkningerne af sygdommen på hjernens mangfoldige blanding af celler. Som en del af det arbejde analyserer de ændringer i aktiviteten af ​​mere end hundrede slags celler i cortex under udviklingen af ​​Alzheimers sygdom.

"Sygdommens cellulære ansigt er så vigtigt, fordi det sætter alle disse molekylære ændringer og hypoteser ind i sammenhængen med den celle, som de faktisk forekommer i," sagde Travaglini. Hvis du putter amyloid- eller tau-protein på celler i en skål, begynder cellerne at forringes og dø. "Men det har ikke været så klart, hvordan forskellige slags celler ændrer sig."

Hans arbejde har allerede vist interessante indsigter, såsom det faktum, at de neuroner, der er mest sårbare over for sygdommen, er dem, der har lavet ekstra lange forbindelser på tværs af hjernebarken - hvor meget af vores kognitive evner opstår. Noget ved den type celle kunne gøre den mere modtagelig for sygdommen, sagde han.

Travaglini og hans medarbejdere har også set en stigning i antallet af celler såsom mikroglia, hvilket tilføjer endnu mere bevis på ideen om, at neuroinflammation er en stor del af processen. De har også allerede afsløret en række gener, der udtrykkes forkert i hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom, herunder gener knyttet til det lysosomale-endosomale netværk. Til sidst kunne deres arbejde hjælpe med at afsløre tidspunktet for, hvornår ting går galt i specifikke celler, og pirre et af sygdommens største mysterier.

Travaglini har forsøgt at besøge sine bedsteforældre så ofte som muligt. For et stykke tid siden skulle hans bedstemor flyttes ind i et plejehjem; hans bedstefar gik også. "Han ville være sammen med hende," sagde Travaglini.

De var konstante ledsagere, siden de mødtes i Philadelphia på college; de giftede sig for mere end 60 år siden i Japan, hvor han var udstationeret til militærtjeneste. Det har altid været hårdt for ham at se hende glide væk, men det blev endnu sværere for nylig, da han også fik konstateret demens, dog ikke Alzheimers. Han ville tale kærligt om hende, men tilføjede så "hun kan ikke rigtig lide mig længere," sagde Travaglini. Familien ville minde ham om, at det ikke var sandt, at det var sygdommen.

Tidligt om morgenen den 1. december døde Travaglinis bedstemor. Hun var 91.

Hendes Alzheimers var gået for langt til, at hun kunne forstå, hvad hendes barnebarn arbejdede på, men hans bedstefar havde i det mindste en chance for at vide, at Travaglini forskede i demensområder. "Han var virkelig stolt af det," sagde Travaglini.

Familiestøtte betyder noget for forskere som Travaglini på mere end én måde. Millioner af familier melder sig frivilligt til at hjælpe med at teste nye lægemidler og nye ideer for at fremme forståelsen af ​​Alzheimers sygdom, vel vidende at resultaterne sandsynligvis ikke vil materialisere sig hurtigt nok til at hjælpe dem.

Indtil der er fundet effektive behandlinger, vil Patira fortsætte med at behandle de demenspatienter i hendes varetægt ved at holde deres hænder gennem rejsen og hjælpe dem med at navigere i deres udviklende forhold til deres familier. Hendes patienters største frygt er, at de ikke længere vil kunne genkende deres børnebørn. "Det er smertefuldt at tænke selv," sagde hun. "Og det er smertefuldt at tænke på for de kære."

Forskningen på området, der nu er mere åben for andre alternativer, vil fortsætte med at bevæge sig med både gode og dårlige nyheder. "Selv hvis undersøgelserne ikke virker, lærer man noget af fejlene," sagde Patira. "Det er frustrerende som kliniker, men det er godt for videnskaben."

'Carol vidste konsekvenserne'

Kort efter Hardys opdagelse, at APP genet var grunden til, at hendes familie var så ramt af Alzheimers, Carol Jennings sagde sit job som lærer op for at arbejde fuldtids med at støtte og advokere for forskning i Alzheimers sygdom. I de følgende årtier arbejdede hun tæt sammen med Hardy og derefter med andre forskere ved University College London.

Jennings tog aldrig den genetiske test for APP mutation, der førte til, at hendes far, tre tanter og en onkel - fem ud af de 11 personer i hendes familie - udviklede Alzheimers sygdom. "Hun syntes ikke, det var umagen værd, for der var ikke noget, vi kunne gøre," sagde Stuart Jennings, Carols mand, som er metodistpræst og historiker. "Hun sagde: 'Jeg kunne blive kørt over af en bus i morgen; hvorfor bekymre sig om noget, der skal ske om 30 år?'” Deres to børn er heller ikke blevet testet.

I 2012 blev Carol Jennings diagnosticeret med Alzheimers sygdom. Hun var 58 år gammel.

Carol Jennings er en af ​​den meget lille del af mennesker, som forskere kan se på og sige præcis, hvorfor hendes hjerne er blevet forringet. Hjernen hos langt de fleste Alzheimers patienter, hvis sygdom ikke er bundet til et specifikt gen, er mere åbne for fortolkning.

"Det interessante er, at de tidlige symptomer var, at de ting, hun gjorde dårligt, blev værre," sagde Stuart Jennings. "Vi plejede alle at joke, hun kunne fare vild fra soveværelset til badeværelset." Til sidst blev det bogstaveligt talt sandt. Hun havde altid udskudt, men hun blev helt i sidste øjeblik.

Så begyndte de ting, hun var god til, som at pakke og organisere, at blive dårligere. Det tog år for hende at få en formel diagnose, men da hun først fik det, var det traumatisk de første par dage, sagde Stuart: "Carol vidste, hvad implikationerne var."

Så hun begyndte at give instruktioner. Da hun dør, fortalte hun Stuart, skal hendes hjerne doneres til hjernebanken, der drives af teamet på University College London, som hjernen hos hendes andre ramte familiemedlemmer har været det. Hun fortalte ham, at han ikke behøvede at holde hende hjemme, hvis han ikke kunne klare sig, men han måtte holde hende ren. Alle de små detaljer blev strøget ud. "Hun var genial. Hun fik det hele organiseret. Jeg har bare støttet hende, virkelig,” sagde Stuart.

Det er lykkedes ham at holde hende hjemme, og UCL-forskere følger fortsat familien Jennings. Carol og Stuarts søn John arbejder også tæt sammen med dem nu.

Mens han talte over Zoom, klappede Stuart nogle gange Carols hoved fra sin plads ved siden af ​​hende, mens hun lå i sengen med en forkølelse. På grund af sin Alzheimers kan hun ikke komme ud af sengen eller tale mere, andet end at give ja eller nej svar på visse opfordringer. Under samtalen drev hun ind og ud af søvnen - men da hun var vågen og så interviewet, føltes det ikke, som om hun var stille.

Måske var en del af hende i disse øjeblikke tilbage på scenen og holdt foredrag om Alzheimers sygdom, satte ord sammen med lethed, inspirerede og overvældede et publikum. I sine samtaler ville hun understrege ideen om, at "det her handler om familier, ikke om reagensglas og laboratorier," sagde Stuart. "Det var ret kraftfuldt, tror jeg, for lægerne at høre."

Carol var ikke generet af, at sygdomsændrende behandlinger ikke ankom i tide til at hjælpe hende - for hende var det en lille pointe. "Carol har altid arbejdet ud fra princippet om, at det er for børnene og for de næste generationer," sagde Stuart.