Alle bliver ældre, selvom ikke alle ældes på samme måde. For mange mennesker omfatter det sene liv en forringelse af helbredet forårsaget af aldersrelateret sygdom. Alligevel er der også mennesker, der bevarer en mere ungdommelig kraft, og rundt om i verden lever kvinder typisk længere end mænd. Hvorfor det? I denne episode taler Steven Strogatz med Judith Campisi , Dena Dubal, to biomedicinske forskere, der studerer årsagerne til og udfaldet af aldring for at forstå, hvordan det virker - og hvad videnskabsmænd ved om at udskyde eller endda vende aldringsprocessen.
Lyt til Apple Podcasts, Spotify, Google Podcasts, Stitcher, TuneIn eller din foretrukne podcasting-app, eller du kan stream det fra Quanta.
Transcript
Steven Strogatz (00:03): Jeg er Steve Strogatz, og det er det Glæden ved hvorfor podcast fra Quanta Magazine som tager dig ind i nogle af de største ubesvarede spørgsmål inden for naturvidenskab og matematik i dag. I denne episode skal vi tale om aldring. Hvorfor ældes vi præcist? Hvad sker der på celleniveau, når vores kroppe bliver ældre?
(00:22) Forskere jagter stadig mange af svarene, men der er sket nogle vigtige fremskridt i forståelsen af de karakteristiske ændringer, vi kalder aldring. En dag vil disse fremskridt måske ikke kun hjælpe os til at leve længere, men også leve bedre. Når alt kommer til alt, er det måske ikke så meget at leve i mange år, hvis det betyder, at man lider af sygdomme som Alzheimers eller Parkinsons. Vi vil spørge, hvilken rolle vores gener spiller i aldring? Og hvorfor har kvinder en tendens til at leve længere end mænd i gennemsnit? Og også, hvad finder forskning ud af om, hvordan vi kan bremse aldringsprocessen?
(01:00) Senere i denne episode vil vi høre fra Dr. Dena Dubal, lektor i afdelingen for neurologi ved Weill Institute for Neurosciences ved University of California, San Francisco. Men først, sammen med mig nu, er Dr. Judith Campisi, en biokemiker og cellebiolog og professor ved Buck Institute for Research on Aging. Hendes laboratorium der fokuserer på cellulær alderdom, et koncept, som vi snart vil pakke ud. Hun er medredaktør på Aging tidsskrift. Judy, mange tak for at være med i dag.
Judith Campisi (01:34): Min fornøjelse.
Strogatz (01:35): Jeg er meget spændt på at tale med dig om dette. Nå, selvfølgelig bliver vi alle ældre, og vi føler det alle sammen. Det rejser dog så mange spørgsmål, som hvorfor sker det? Er det noget, naturen gør med vilje? Er det, at vores kroppe er lidt slidte som en gammel maskine? Eller hvordan skal vi tænke over det?
universitetsområde (01:54): Jeg tror, at den måde, vi skal tænke på, er i sammenhæng med evolution. Hvis du tænker på mennesker, vores levetid, i løbet af vores evolution, skete aldring aldrig. Der var ingen Parkinsons sygdom, ingen Alzheimers sygdom, der var ingen kræft. Alle var døde i en alder af 40 eller 45. Så evolutionen indførte måder til at holde unge, reproduktive organismer sunde i kun et par årtier, bestemt ikke i det større antal årtier, vi lever igennem.
(02:35) Nu, mange af de processer, der sker under aldring, sker virkelig som en konsekvens af den faldende kraft af naturlig udvælgelse. Det vil sige, at der ikke var nogen naturlig selektion for disse sygdomme. Den proces, vi studerer, cellulær alderdom, er det nu klart - og bestemt i musemodeller - at denne proces, den cellulære proces, driver et stort antal aldersrelaterede sygdomme, alt fra makuladegeneration til Parkinsons sygdom, hjerte-kar-sygdomme og endda kræft i det sene liv, men det udviklede sig for at beskytte unge organismer mod kræft.
(03:19) Så vi vil bestemt ikke stoppe det, når vi er unge. Det hjælper også med at finjustere visse strukturer under embryogenese. Og det igangsætter veer hos kvinder i moderkagen. Så det er disse ting, som evolutionen vælger efter. Og det er derfor, vi skal være forsigtige med, hvordan vi griber ind. Og det gælder næsten alt, hvad der sker med alderen. Evolution forsøgte ikke at gøre os gamle. Evolution forsøgte at gøre os unge og sunde. Og nogle gange kom det til at koste.
Strogatz (03:56): Det er faktisk et fascinerende perspektiv, at de ting, der er sunde for os, når vi er unge, og som ville blive udvalgt af evolutionen, kan have denne utilsigtede konsekvens. At efterhånden som vi har været i stand til at forlænge levetiden - jeg formoder gennem bedre kost eller medicin, alle mulige ting - at det, der plejede at hjælpe os, nu kan skade os.
universitetsområde (04:15): Ja, denne idé om, at det, der er godt for dig, når du er ung, kan være dårligt for dig, når du er gammel. Det blev foreslået i 1950'erne af en fyr ved navn George Williams, en evolutionsbiolog ved navn George Williams. Der var ingen molekylære data på det tidspunkt, du ved. Ingen genomer var blevet sekventeret. Han påpegede, at evolutionen aldrig behøvede at finjustere prostata. Hvis du ikke har en god prostata, har du ikke gode babyer. Du laver ikke gode babyer. På den anden side, næsten uundgåeligt med alderen, over en alder af f.eks. 50 eller deromkring, begynder prostata at forstørre, og det bliver selvfølgelig en mulighed for at udvikle sig til kræft. Men det skete ikke i det meste af vores evolutionære historie.
Strogatz (05:02): Wow. Så lad os gå ind i cellerne, fordi det her - det er så rigt og vidunderligt, hvad du og dine elever og kolleger har opdaget på celleniveau. Så kan du venligst definere, hvad det vil sige for en celle at være ældende?
universitetsområde (05:17): Det er en tilstand, som cellen går ind i, hvori den tager tre nye træk til sig. En af dem er, at den næsten for evigt, næsten for evigt, opgiver evnen til at opdele. Det vil have en tendens til at modstå at dø. Og vigtigst af alt, det har en tendens til at udskille en masse molekyler, der kan have effekter på naboceller, og også i kredsløbet. Ikke så mange celler er blevet undersøgt, når de bliver ældre. Og næsten alt andet, vi ved om ældning, ændrer sig langsomt, efterhånden som vi lærer mere og mere om forskellige celletyper og forskellige måder, celler kommer ind i ældning på.
(06:00) Okay, så de holdt op med at dele sig. Og det giver mening, at det ville forhindre kræft. Den anden ting er, at de bliver relativt resistente over for celledød. Det vil sige, at de bliver ved. Og dette kunne forklare, hvorfor de stiger med alderen, og det gør de. Mange mennesker har nu kigget i mange, mange hvirveldyrs væv. Og det ser bare ud til, at jo ældre vævet er, jo flere ældningsceller er der.
(06:29) Forbeholdet til dette udsagn er, at der stadig er meget få af dem selv i meget gammelt og meget sygt væv. Højst nogle få procent. Så hvorfor tror folk, at det har noget med aldring at gøre? Det har at gøre med den tredje ting, der sker, når celler bliver ældre, er de begynder at udskille et stort antal molekyler, der har biologisk aktivitet uden for cellen. Og det betyder, at disse ældningsceller kan kalde immunceller til det sted, hvor de er, det kan forårsage, at naboceller ikke fungerer. Og det forårsager dybest set en situation, der klassisk kaldes kronisk inflammation. Du ved, og selvfølgelig er kronisk betændelse også en stor risiko for at udvikle aldersrelateret kræft. Ikke så meget børnekræft, men aldersrelaterede kræftformer.
Strogatz (07:26): Så en vis lille undergruppe af celler, der holdt op med at dele sig, hænger ved i lang tid, gør det ikke - dør ikke, og alligevel udskiller molekyler, der kalder immunceller eller andre dele af immunsystemet til at komme. Og hvad - jeg mener, signalerer de "kom og dræb mig"? Eller hvad sker der? Hvorfor er de, hvad udskiller de til?
universitetsområde (07:50): Ja, så de udskiller et stort antal molekyler. Så nogle af dem er vækstfaktorer. Og vi rapporterede for noget tid siden, at i det mindste på en mus, hvis du laver et sår, som et hudsår - bare en lille slagbiopsi på bagsiden af musen - på stedet for det sår, dannes ældningsceller inden for få dage, og de udskiller vækstfaktorer, der hjælper såret med at hele.
(08:17) Det er derfor, evolutionen valgte denne fænotype. Det er ikke helt dårligt. På den anden side, hvis du har en præ-cancercelle i nærheden, og disse vækstfaktorer nu udskilles, og denne kræftcelle ser dem, er det muligt, at den kræftcelle vil vågne op og begynde at danne en tumor. Så igen, godt for dig, når du er ung, dårligt for dig, når du er gammel.
Strogatz (08:44): Nå, lad mig spørge om nogle grundlæggende ting, mens vi taler om ældningsceller, for jeg tror, der er nogle ting, jeg er nysgerrig efter. Skal jeg for eksempel tænke på, at de er startet som en hvilken som helst anden celle, og noget satte dem på vej til at blive ældre? Eller er vi født med dem? Eller hvad er, hvad er den rigtige måde at tænke på dette?
universitetsområde (09:04): Jeg tror, hvor feltet er lige nu, er vi begyndt at indse, at alle ældningsceller ikke er lige. Og så er spørgsmålet, hvorfor skulle det, der starter som en normal celle - så du har ret, du starter med en normal celle. Hvad ville få det til at gå ind i denne mærkelige tilstand, hvor det ikke deler sig? Og den har alle disse molekyler, den skal lave og udskille. Og svaret er, den slags stress, som vi har tendens til at forbinde med både kræft og aldring. Så for eksempel alt, der skader genomet eller endda skader det, vi nu kalder epigenomet. Den måde, generne er organiseret i kernen, alt, hvad der beskadiger, har potentialet til at drive en celle ind i denne senescent tilstand.
(09:51) På den anden side er der også stress, som vi ikke tænker på som normalt - forbinder bestemt, ikke forbundet med kræft. Men ting, for eksempel, som avancerede glykeringsslutprodukter, de kemiske reaktioner, der finder sted, når glukoseniveauet er for højt. Og så dette er et stort problem med mennesker, der har diabetes eller præ-diabetiske tilstande. Så disse kemikalier kan også få cellen til at blive ældre. Så det er mere passende at kalde det en stressreaktion, bortset fra at ikke alle stress resulterer i ældning.
Strogatz (10:30): Lad os, hvis vi kunne, tale om de museeksperimenter, som du og din, din gruppe har lavet - virkelig banebrydende eksperimenter, hvor du har brugt teknikken i molekylærbiologi af transgene mus. Måske skulle du først fortælle os, hvad de er, og derefter hvordan du bruger dem som en slags testbed for, hvordan man slipper af med dårlige senescentceller.
universitetsområde (10:49): Så lige nu i biologien er det ret ligetil og nemt at indsætte DNA i genomet på en mus og så få den mus til at udvikle sig til en fuldvoksen mus og få den voksne mus til at lave babyer. Og så musen, som vi lavede, denne trans—. Så det kaldes et transgen, den transgene mus, vi lavede, bar et stykke DNA, som fik et fremmed protein til, når celler bliver ældre. Og det fremmede protein havde tre dele. Et molekyle, der var det, vi kalder selvlysende, hvilket betyder, at vi kunne afbilde cellerne i et levende dyr. Det havde et fluorescerende protein, hvilket betød, at vi kunne sortere ældende celler fra vævene fra den mus. Men vigtigst af alt havde det et dræbergen, et gen der normalt ville være totalt godartet. Men hvis du fodrer et lægemiddel, som også er meget godartet, vil det stof og tilstedeværelsen af det fremmede gen få ældningsceller til at dø.
(12:01) Så vi lavede denne mus for et stykke tid siden. Og vi har delt det med snesevis og snesevis af akademiske laboratorier, der studerer forskellige ældningssygdomme: Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, hjerte-kar-sygdomme, aldersrelaterede kræftformer, osteoporose, slidgigt, et cetera. Og resultaterne er bare forbløffende.
(12:27) Hvis du fjerner ældningsceller, er det muligt at gøre en af tre ting til en aldersrelateret patologi: Du gør den enten mindre alvorlig, eller du udsætter dens begyndelse, eller - og det er selvfølgelig en vi alle elsker - i nogle få tilfælde kan du endda vende den patologi.
Strogatz (12:49): Åh wow.
universitetsområde: Jeg ved. Det gælder indtil videre for slidgigt. Og så dette har nu på en måde givet kød til ideen om at udvikle lægemidler, der kan gøre, hvad vores transgener kan gøre. Det er for sent for enhver voksen at få deres transgener. Men hvis du har et ufødt barn, kan det være muligt.
Strogatz (13:09): Åh, jeg kan se, hvor du vil hen med det. Jeg mener, det er selvfølgelig, det er en stor dåse orme for os, er det ikke at tro det, du ved -
universitetsområde (13:15): Jeg ved godt, det er for politisk. Det er allerede gjort.
Strogatz (13:17): Åh, virkelig?
universitetsområde (13:19): Nå, det er gjort. Det er blevet gjort i Kina. Ret?
Strogatz (13:22): Du siger, at fostre - eller før fostre -
universitetsområde (13:25): Det er korrekt. Blev konstrueret. Ja. Jeg kender ikke den fyr, der gjorde det, den kinesiske fyr, der gjorde det, blev fordømt af samfundet, fordi der ikke var kontrol nok der. Intet tilsyn osv. osv. Men det er muligt. Der er ingen intellektuel grund til, at vi ikke kan lave transgene mennesker. Og mit gæt er, at det ikke kun er Kina.
Strogatz (13:45): Okay, i forhold til hvad der rent faktisk var - vi ved, at du har gjort - du og de andre mennesker, der laver transgene mus, hvis jeg - så sørg bare for, at jeg fik det. Du sagde, at der var tre dele af transgenet, hvoraf to det lyder som om, var til at opdage. Så der er den selvlysende og den fluorescerende del. Men den dræbende del er den del, der spiller rollen som - i fremtiden - stoffer, formoder jeg, der kan dræbe de dårlige ældningsceller. Du havde denne genetiske mekanisme -
universitetsområde (13:46): Det er helt rigtigt. Så det stof, som vi bruger til at dræbe ældende celler i musen, ville ikke virke på mennesker, fordi mennesker ikke er transgene. Men tanken ville være nu at udvikle nye lægemidler. Og de er ved at blive udviklet. Der er der allerede nogle, der bliver brugt i mus, og endda nogle få i tidlige kliniske forsøg med mennesker med ideen om, at de ville efterligne, hvad vores transgen kan gøre i nærvær af dette ellers godartede lægemiddel.
Strogatz (14:13): Og så punchline her er, at hvis dette virkelig sker, giver det os håb om, som du sagde, at udsætte, forbedre eller i nogle tilfælde måske - igen, vi drømmer, men det er som om der er videnskaben bag dette - eller muligvis vende nogle af disse mange aldersrelaterede sygdomme. Bare det du fortalte os om. Ja. Wow.
universitetsområde (15:01): Du dør på tennisbanen klokken 110. Men du vinder.
Strogatz (15:06): Mange tak, Judy. Det har bare været en dejlig samtale, min fornøjelse.
Announcer (15:14): Udforsk flere videnskabelige mysterier i Quanta Magazine bog Alice og Bob møder ildkuglen, udgivet af The MIT Press. Tilgængelig nu kl Amazon.com, Barnesandnoble.com eller din lokale boghandel. Sørg også for at fortælle dine venner om Glæden ved hvorfor podcast og giv os en positiv anmeldelse eller følg med, hvor du lytter. Det hjælper folk med at finde denne podcast.
Strogatz (15:39): Hvorfor vi ældes, og hvad der sker med vores krop, når vi bliver ældre, er to af de største mysterier om aldring. Et andet mysterium har at gøre med kønsforskelle. Kvinder har en tendens til at leve længere end mænd. Det siges ofte, at de lever tre til fem år længere. Men egentlig, hvis man ser på den globale statistik, ser man, at nogle steder lever kvinder mere end 10 år længere. Så hvad er det ved at være kvinde, der gør kvinder mere robuste? En 70-årig kvindes krop kan biologisk set være yngre end hendes 70 år sammenlignet med en 70-årig mands. Forskere i aldring siger, at et epigenetisk ur kører forskelligt for hver.
(16:19) Hvis vi kan forstå, hvorfor en kvindes hjerne også ældes anderledes end en mands, kan vi måske udvikle terapier til at hjælpe alle. Forskning i dette spørgsmål bringer os ind på proteiner og kønskromosomer og hormoner. Målet er at forstå alt dette bedre. Kan vi bremse aldringsprocessen på en eller anden måde?
(16:39) Dr. Dena Dubal slutter sig til mig nu for at diskutere alt dette. Hun er lektor i neurologi ved University of California, San Franciscos Weill Institute for Neurosciences. Hendes laboratorium studerer kvindelig levetid og den aldrende hjerne. Hvad gør den modstandsdygtig over for kognitiv tilbagegang? Dr. Dubal er også en efterforsker med Simons Collaboration på Plasticitet og den aldrende hjerne. Dena, mange tak for at være med i dag.
Dena Dubal (17:06): Min fornøjelse. Tak fordi du inviterede mig.
Strogatz (17:08): Nå, jeg er virkelig imponeret over det her. Du ved, jeg tænker i min egen familie på, hvor skarpe nogle af kvinderne var i deres 90'ere, endda. Jeg havde for nylig en tante, der lige er gået bort, bare fordi hun fyldte 100 år. Hun havde røget hele sit liv. Men hun var skarp. Og jeg ved ikke, hvordan hun kunne have formået at leve så længe. Mændene var alle væk, ægtemændene var alle døde.
Dubal (17:32): Ja, jeg lagde mærke til noget lignende i min oprindelsesfamilie, da jeg var meget ung, og det er, at kvinder lever længere end mænd. Og hver sommer, da jeg voksede op, tog mine forældre mig tilbage til Indien, deres oprindelsesland. De er immigranter fra Indien. Og vi ville tilbringe tid i en meget lille landsby i det vestlige Gujarat. Og det var virkelig bemærkelsesværdigt, at de ældre var, egentlig mest var kvinder. Og jeg havde en oldemor, hvis navn var Rumba, som bare var en bemærkelsesværdig kvinde, ikke uddannet, men virkelig klog. Og hun levede næsten til 90'erne. Og hendes mand, min oldefar, på trods af at han var robust, høj, smuk og også meget klog, døde han i begyndelsen af 40'erne. Så hendes levetid var næsten det dobbelte af hans. Og det blev virkelig set i hele min udvidede familie, at kvinderne lever længere end mændene, og jeg har altid undret mig over, hvorfor det var det.
Strogatz (18:41): Jeg mener, jeg er sikker på, at mange af vores lyttere tænker det samme. Det er en ret almindelig oplevelse, at kvinderne overlever mændene. Det er selvfølgelig ikke universelt. Der er undtagelser af alle mulige årsager, men, men det er bare en fantastisk generel tendens.
Dubal (18:55): Så i ethvert samfund, der registrerer dødelighed over hele verden, lever kvinder længere end mænd. Fra Sierra Leone, hvor levetiden er lavere, til Japan og Sverige, hvor levetiden er meget længere. Men her er en virkelig interessant information: Når vi ser historisk på tværs af flere lande og samfund, i tider med ekstrem dødelighed, som hungersnød og som epidemier, vil pigerne leve længere end drengene, og kvinderne vil leve længere end mændene.
(19:34) Og dette antyder virkelig for os, at der er et biologisk grundlag for kvindelig levetid, for selv når der er meget høj og lige stor stress i miljøet med meget høj dødelighed, overlever pigerne drengene og kvinderne overlever mændene. Der er nogle meget, meget triste og virkelig bemærkelsesværdige tidspunkter, som viser dette, inklusive den irske hungersnød og mange, mange andre eksempler i vores verdenshistorie.
Strogatz (20:04): Det er, det er virkelig fascinerende at tænke på, at det på en eller anden måde er så iboende, at der er noget - du ved, du har nævnt de kulturelle aspekter, men det føles som om der også er noget rent biologisk i gang. Og mon ikke vi kunne komme ind på det. Jeg mener, sker der noget i selve kroppen, der kan forklare disse forskelle?
Dubal (20:26): Der kan være, egentlig vil jeg sige, fire hovedårsager. Hvis vi tænker på dette, biologisk, hvorfor der kan være kønsforskelle og menneskelig levetid. Man har at gøre med kønskromosomer, vores genetik, vores genetiske kode og hver eneste af vores celler i vores kroppe. Og det er, at hunpattedyr og helt sikkert menneskepattedyr har to X-kromosomer i hver celle. En af dem inaktiveres under udviklingen, men der er to X-kromosomer, og det er kønskromosomkomplementet hos kvinder og piger. I modsætning hertil har drenge og mænd et X og et Y.
(21:12) Og så her allerede i starten er der en meget klar og slående forskel i vores genetik. Og så med denne forskel, og XX hos kvinder sammenlignet med XY hos mænd, opstår der af biologiske årsager, for kønsforskelle i levetid. Den ene er, at der hos mænd er en tilstedeværelse af et Y. Og det menes, selvom det ikke er eksperimentelt vist, at der måske er toksiske eller skadelige virkninger af tilstedeværelsen af et Y-kromosom.
Strogatz (21:48): Wow, sikke en idé. Tja, hvorfor bliver levende ting overhovedet gamle? Hvorfor lever vi ikke for evigt? Hvad forårsager aldring i første omgang?
Dubal (21:56): Det er et meget simpelt, men alligevel filosofisk spørgsmål. Jeg vil sige, at aldring er, hvad der sker med tiden til cellernes biologi. Der er en ændring i biologiske funktioner, der fører til dysfunktion og sårbarhed over for sygdomme. En væsentlig årsag er genetisk ustabilitet. Så med tiden bliver vores genetiske kode mere ustabil. Nogle mutationer vil forekomme. Dele af vores gener springer rundt - de kaldes transposoner - og forstyrrer andre dele af vores genetiske kode. Der sker ændringer - epigenetiske, det betyder oven på vores gener - som i sidste ende ændrer den måde, vores celler udtrykker sig på. Og det bliver dysreguleret og mere dysfunktionelt med tiden med aldring.
Strogatz (22:54): Okay, ja, så der er, historien om, hvorfor vi bliver ældre, er tilsyneladende meget mangesidet.
Dubal (23:01): Ja, ja, og tabet af det, vi kalder homeostase. Men hvad det egentlig er, er husholdning af proteiner. Hvordan de vendes, hvordan de modificeres, hvordan de foldes, hvad sker der med proteinerne i vores celler. Og husholdningen af disse proteiner falder med aldring. Og så er der denne opbygning af i det væsentlige gunk, af lignende rod, der virkelig blokerer cellulære processer og også bidrager til aldring. Mitokondrier er vores cellers kraftcenter, og de har mere dysfunktion med aldring.
(23:40) Dette bringer os tilbage til en anden mulig biologisk årsag til kvindelig levetid, det bringer mig til noget, der kaldes "moderens forbandelse." Så alle mitokondrierne i alle dine celler, Steve, og alle mine, er arvet fra vores mødre. Så i processen med celledeling og skabelsen af en zygote videregiver mødre deres mitokondrier, ikke fædre. Og så dette bliver virkelig vigtigt, fordi mitokondrier kun kan gennemgå evolution i en kvindelig krop. Hanner vil aldrig give deres mitokondrier videre.
(24:24) Og så i sidste ende, hvad det forudsiger er, at mitokondriefunktionen er mere udviklet til kvindelig fysiologi sammenlignet med mandlig fysiologi. Og det kan gøre en forskel med aldring, når tingene begynder at gå skævt. De kvindelige celler kan være mere fit, fordi deres mitokondrier er mere udviklet til de kvindelige celler sammenlignet med mandlige celler. For mænd ville det være en mors forbandelse.
Strogatz (24:50): Og så en mors velsignelse til kvinder, måske. Interessant. Dette er en interessant ting. Wow. Så det giver mig et meget godt overblik over, hvad der sker. Så at leve længere er dog kun et aspekt af det, vi vil diskutere her. Der er også spørgsmålet om at leve bedre, ikke? Med hensyn til ikke - i tilfælde af mennesker, ikke at opleve det kognitive fald, som vi - eller reducere det, som vi alle forbinder med at blive ældre.
Dubal (25:18): Ja. Så, levetid er én ting, ikke? Hvordan, hvor længe lever man? Og lige nu er den ældste registrerede person i historien blevet cirka 122 år gammel. Men så er sundhedsspænd i virkeligheden et mål for, hvor mange sunde leveår man lever. Det er det, vi virkelig stræber efter, er et rigtig godt, sundt helbred, hvor vi ikke lider af kræft, hjerte-kar-sygdomme, neurodegenerative sygdomme som Alzheimers, kognitiv tilbagegang og mere, der sker med aldring.
(25:58) Så med et meget godt helbred lever man et sundt liv uden disse kroniske invaliderende tilstande indtil, lad os sige, 100 og så dør man fredeligt i sin søvn af lungebetændelse, lad os sige. Men det er sundhed span. Det er virkelig et liv, der leves uden sygdomme. Og du ved, grunden til, at vi er så interesserede i levetid, er, at de ting, der hjælper os til at leve længere, har en tendens til at hjælpe os til at leve bedre.
(26:32) Så hvis vi kan forstå de molekyler, der arbejder sammen for at konspirere mod lang levetid, kan vi høste disse molekyler for at hjælpe med at bekæmpe sygdom. Og det er derfor, vi er så interesserede i, "Wow, hvorfor er det, at kvinder lever længere end mænd?" Er der en eller anden ældningsbiologi, som kan opdages, læres og derefter høstes mod et bedre helbred hos mænd og kvinder?
Strogatz (27:02): Nå, lad os så begynde at komme ind på det. Jeg mener, jeg formoder, at vores sunde fornuft ville sige, at det skal handle om kønshormoner. At vi forbinder testosteron med mænd, østrogen med kvinder. Er det østrogen, der er hemmeligheden her, at det på en eller anden måde er beskyttende? Eller lad os, lad os starte med det. Er det, er dette en historie om østrogen?
Dubal (27:24): Ja, det er et gyldent spørgsmål. Så dette bringer mig til den fjerde biologiske årsag til kønsforskelle i lang levetid. Den ene var, kunne det være tilstedeværelsen af et Y, der øger dødeligheden? Er det et ekstra X hos hunner, der forlænger levetiden? Er det en mors forbandelse af mitokondriel arv kun fra mødre, der virker mod mænd? Og for det fjerde, hvad med kønshormoner? Kan det være, at testosteron reducerer levetiden hos mænd, og østrogen øger den hos kvinder?
(27:58) Jeg tror, at dette er en virkelig vigtig mulighed og i betragtning af kønsforskelle i biologi og i levetid. Og vi har nogle meget interessante spor fra naturlige menneskelige eksperimenter og eksperimenter med dyr.
(28:16) Der er en vis støtte for, at fjernelse af testosteron forlænger livet. Det koreanske Chosun-dynasti havde en befolkning af koreanske eunukker, som blev kastreret. De var nyttige og respekterede medlemmer af dynastiet og af det kejserlige hof. Og de levede et meget langt liv, et væsentligt længere liv end mænd med samme socioøkonomiske status, der levede på samme tid - i gennemsnit 15 år længere.
Strogatz (28:49): Det er fantastisk.
Dubal (28:51): Ikke?
Strogatz (28:52): Wow!
Dubal (28:52): Det tyder på, at faldende testosteron forlænger livet. Og det ser vi faktisk. Der har været dyreforsøg, hvor får kastreres og vil leve længere sammenlignet med dem, der ikke er det. Og nogle meget robuste undersøgelser i hunde. Selvfølgelig steriliserer vi vores hunde, og kastrerede hanhunde vil leve længere end ikke-kastrerede hanhunde.
(29:16): Men, Steve, jeg er nødt til at fortælle dig, at dette spørgsmål, du stillede, brændte mig i mange, mange år. Kan det være hormonerne, der bidrager til kvindens levetid? Er det østrogen, eller kan det være kønskromosomer, der bidrager til lang levetid? Og til det punkt lavede vi et virkelig pænt eksperiment for at kunne dissekere disse to årsager, og jeg vil meget gerne forklare det, hvis det er et godt tidspunkt.
Strogatz (29:42): Det er perfekt, og og jeg kan godt lide, at du beskriver det som pænt, fordi jeg læste - da jeg læste om det for at forberede vores samtale. Jeg troede, det var sådan en elegant og - du ved, det er ligesom primo-videnskab. Dette er den videnskabelige metode, at stille dette vanskelige spørgsmål og finde en måde at få en god tilnærmelse til et svar på.
Dubal (30:04): Det var et rigtig spændende eksperiment at lave. Og det var lige meget, hvad resultaterne var, vi skulle følge videnskaben, og videnskaben ville fortælle os noget om årsagen til kønsforskelle i lang levetid.
(30:18) Og for at være i stand til at dissekere ud af, om kvindens levetid var drevet af hormoner eller af kønskromosomer, brugte vi en virkelig elegant, som du sagde, dyremodel, kaldet FCG-modellen, de "fire kernegenotyper" model. Og i disse mus er der, der er en genetisk manipulation, der er en genmanipulation, der har fundet sted. Og det er på Y-kromosomet, der er dette SRY, eller en testis-bestemmende faktor, er der et gen, der forårsager mandlig differentiering og produktion af testikler og testosteron.
(30:58) Så i denne model, SRY tages af Y-kromosomet og føjes til eventuelle andre autosomer, ikke-kønskromosomerne. Og hvad dette tillader er arven af denne testikelbestemmende faktor, den SRY, arven af det fra hanner, der er XY, eller af hunner, der er XX. Så i sidste ende muliggør denne genteknologi skabelsen af mus, der har fire køn: XX mus med æggestokke, det er den typiske kvindelige biologiske genotype og fænotype. XX mus, der har udviklet sig som han med testikler. Og det er igen, fordi de har arvet den testikelbestemmende faktor SRY og de har differentieret sig som hanner, og de kan ikke skelnes fra andre hanmus, bortset fra at de er XX. Så de har testikler, de har mandlig reproduktiv adfærd, de ejakulerer. De kæmper i deres bure. De er hanmus, bortset fra at de er XX.
Strogatz (32:10): Hmm. Så jeg har det. Jeg vil gerne sikre mig, at alle, der lytter, har fået det, fordi det er så utroligt, denne måde at gøre tingene på, som du kan lave. Jeg mener, lad mig sige det groft - jeg tror det er nogenlunde rigtigt - fænotypisk ligner de på ydersiden hanner, men indeni, hvad angår deres kromosomer, ligner de hunner.
Dubal (32:29): Det er rigtigt. Det er rigtigt. Og så gør vi det samme hos hanner, idet vi producerer XY-hanner, der mangler den testikelbestemmende faktor og som standard har udviklet sig som hunner - det vil sige, at de ikke kan skelnes fra andre hunmus. De har æggestokke, de har en livmoder, de cykler, de har kvindelige reproduktive adfærd, de er hunmus, bortset fra at deres genetik er XY. Og så har vi den typiske han, det vil sige XY-han, der har udviklet en mandlig fænotype.
(33:08) Så denne model producerer fire kønsgenotyper med hanner og hunner, XX og XY, der udviklede sig med enten æggestokke eller testikler. Og dette giver os mulighed for virkelig at spore, hvilke mus der vil leve længere. Er det musene, der har æggestokke uanset om de er XX eller XY? Eller er det de mus, der er XX, som har hungenetik, uanset om de vokser op med æggestokke eller testikler?
Strogatz (33:37): Før du afslører svaret? Lad mig stille spørgsmålet på en anden måde, fordi jeg vil have, at alle tænker over dette spørgsmål i deres hoved og gætter, hvad svaret er. Så spørgsmålet er, du har skabt denne ting, som er lidt svær at omslutte vores sind om, men jeg tror, vi har fået det. Disse fire køn, en traditionel han, en traditionel hun, en han genetisk, men jeg ved ikke, hvilken du kalder hannen. Ringer du - du ringer, du omtaler mand som noget, der er XY, er det rigtigt?
Dubal (34:07): Det gør jeg. Men det er, det er et spørgsmål om smag og stil.
Strogatz (34:11): Okay, men det er altså en, det er en organisme, der er XY, men som har æggestokke, ja. Eller du kan have en organisme, der er X. Det er ikke et organ. Det er en mus, der har XX, men har testikler.
Dubal (34:24): Det er, det er sudoku. Det er som om det her er videnskabelig sudoku.
Strogatz (34:30): Det er fantastisk.
Dubal (34:30): Ja, vi havde faktisk ikke en specifik hypotese, vi skulle følge videnskaben. Og hvad vi fandt meget tydeligt, er, at musene med to X-kromosomer levede længere end dem, der var XY. Så XX-musene, uanset at de voksede op med æggestokke og havde masser af østrogen, eller uanset om de havde testikler og masser af testosteron, så var det XX-musene, der levede længere i forhold til XY. Så dette var et afgørende genetisk eksperiment, der virkelig for første gang viste os, at kønskromosomer bidrager til kvindens levetid.
(35:14) Nu var der mere, som eksperimentet også lærte os. De mus, der levede længst af alle grupperne, eller de mus, der havde æggestokke kombineret med XX-kromosomerne, dem levede maksimalt længst levetid, hvilket tyder på, at hormonerne produceret af æggestokkene, at æggestokkene og hormonerne også bidrager til kvindens levetid. Og at testosteron måske er skadeligt. Så svaret var, at den vigtigste statistiske effekt var, at kønskromosomer bidrager til kvindens levetid. Hormonerne havde dog også en effekt derinde.
Strogatz (35:56): Så af de fire køn, som vi kunne vælge imellem i denne sudoku, som du lavede, synes den traditionelle kvinde, hvis jeg kan blive ved med at omtale det som det, at være vinderen?
Dubal (35:56): I at leve længst. Ja.
Strogatz (36:12): Hvad med det værste? Hvad med den, der lever kortest, er hvad jeg vil gætte på?
Dubal (36:16): XY med testikler? XX-musene, uanset om de voksede op med æggestokke eller testikler, levede længere end XY-musene, der voksede op med æggestokke eller testikler. XX-mus levede omkring 15 til 20 % længere end XY-mus.
Strogatz (36:33): Det er en enorm forskel. Det, jeg mener, jeg antager, at det ved enhver statistisk målestok blev betragtet som signifikant. Dine statistikere må have sagt, er det rigtigt?
Dubal (36:41): Absolut. Meget, meget tydeligt signifikant, en meget tydelig kønskromosomeffekt.
Strogatz (36:47): Nå, tak for den meget inspirerende og tankevækkende note, Dena. Du ved, det her var virkelig bare en fremragende diskussion. Tusind tak for at være med i dag.
Dubal (36:55): Min fornøjelse.
Announcer (36:58): Vil du vide, hvad der sker ved grænserne for matematik, fysik, datalogi og biologi? Bliv viklet ind i Quanta Magazine, en redaktionelt uafhængig publikation støttet af Simons Fonden. Vores mission er at belyse grundlæggende videnskab og matematik forskning gennem public service journalistik. Besøg os på quantamagazine.org.
Steve Strogatz (37: 22): Glæden ved hvorfor er en podcast fra Quanta Magazine, en redaktionelt uafhængig udgivelse støttet af Simons Fonden. Finansieringsbeslutninger fra Simons Fonden har ingen indflydelse på valget af emner, gæster eller andre redaktionelle beslutninger i denne podcast eller i Quanta Magazine. Glæden ved hvorfor er produceret af Susan Valot og Polly Stryker. Vores redaktører er John Rennie og Thomas Lin, med støtte fra Matt Carlstrom, Annie Melchor og Leila Sloman. Vores temamusik er komponeret af Richie Johnson. Vores logo er af Jackie King, og illustrationerne til episoderne er af Michael Driver og Samuel Velasco. Jeg er din vært, Steve Strogatz. Hvis du har spørgsmål eller kommentarer til os, bedes du kontakte os på quanta@simonsfoundation.org. Tak for at lytte.
