Celleterapier slår nu engang ubehandlede blodkræft tilbage. Forskere gør dem endnu mere dødelige.

Celleterapier slår nu engang ubehandlede blodkræft tilbage. Forskere gør dem endnu mere dødelige.

Tidsstempel: 19. april 2024 kl. 1
Celleterapier slår nu engang ubehandlede blodkræft tilbage. Forskere gør dem endnu mere dødelige. PlatoBlockchain Data Intelligence. Lodret søgning. Ai.

CAR T-celler, der kaldes "levende stoffer", er biokonstrueret ud fra en patients egne immunceller for at gøre dem bedre i stand til at jage og ødelægge kræft.

Behandlingen er med succes at tackle tidligere ubehandlede blodkræftformer. Seks behandlinger er allerede godkendt af FDA. Over tusind kliniske forsøg er i gang. Disse er ikke begrænset til kræft - de dækker en række vanskelige medicinske problemer såsom autoimmune sygdomme, hjertesygdomme og virusinfektioner inklusive HIV. De kan endda bremse de biologiske processer, der bidrager til aldring.

Men CAR T har en akilleshæl.

Når de først er injiceret i kroppen, svinder cellerne ofte langsomt ind. Kaldet "udmattelse", denne proces eroderer den terapeutiske effekt over tid og har alvorlige medicinske konsekvenser. Ifølge Dr. Evan Weber ved University of Pennsylvania er mere end 50 procent af mennesker, der reagerer på CAR T-terapier, får til sidst tilbagefald. Dette kan også være grunden til, at CAR T-celler har kæmpet for at bekæmpe solide tumorer i bryst, bugspytkirtel eller dødelig hjernekræft.

I denne måned fandt to hold en potentiel løsning - gør CAR T-celler mere som stamceller. Kendt for deres regenerative evner, genbefolker stamceller nemt kroppen. Begge hold identificerede det samme protein "master switch" for at få konstruerede celler til at ligne stamceller.

En undersøgelse, ledet af Weber, fandt ud af, at tilsætning af proteinet, kaldet FOXO1, øgede stofskiftet og sundheden i CAR T-celler hos mus. En anden undersøgelse fra et hold ved Peter MacCallum Cancer Center i Australien fandt FOXO1-boostede celler genetisk ud til at ligne immunstamceller og var bedre i stand til at afværge solide tumorer.

Selvom de stadig er tidlige, "kan disse resultater hjælpe med at forbedre designet af CAR T-celleterapier og potentielt gavne en bredere vifte af patienter," sagde Weber i en pressemeddelelse.

Jeg husker

Her er hvordan CAR T-celleterapi normalt fungerer.

Tilgangen fokuserer på T-celler, en særlig type immunceller, der naturligt jager ned og eliminerer infektioner og kræftformer inde i kroppen. Fjendens celler er oversået med et specifikt sæt proteiner, en slags cellulært fingeraftryk, som T-celler genkender og låser sig fast på.

Tumorer har også en unik signatur. Men de kan være luskede, med nogle til sidst at udvikle måder at undgå immunovervågning. I faste kræftformer kan de for eksempel pumpe kemikalier ud, der bekæmper immuncelleforsvarere, hvilket tillader kræften at vokse og sprede sig.

CAR T-celler er designet til at tilsidesætte disse barrierer.

For at lave dem fjerner læger T-celler fra kroppen og genmanipulerer dem til at producere skræddersyede proteinkroge, der målretter et bestemt protein på tumorceller. De superladede T-celler dyrkes derefter i petriskåle og transfunderes tilbage i kroppen.

I begyndelsen var CAR T en sidste udvej blodkræftbehandling, men nu er det en første linjes terapi. Det har dog været en kamp at holde de konstruerede celler inde i kroppen. Med tiden, holder cellerne op med at dele sig og bliver dysfunktionelle, hvilket potentielt gør det muligt for kræften at få tilbagefald.

Oversætteren

For at tackle celleudmattelse fandt Webers team inspiration i selve kroppen.

Vores immunsystem har en cellulær hovedbog, der sporer tidligere infektioner. De celler, der udgør denne hovedbog, kaldes T-hukommelsesceller. De er en formidabel militær reserve, hvoraf en del ligner stamceller. Når immunsystemet opdager en angriber, det er set før – en virus, en bakterie eller en kræftcelle – formerer disse reserveceller sig hurtigt for at afværge angrebet.

CAR T-celler har normalt ikke denne evne. Inde i flere kræftformer dør de til sidst - hvilket tillader kræftsygdomme at vende tilbage. Hvorfor?

I 2012 fandt Dr. Crystal Mackall ved Stanford University adskillige ændringer i genekspression, der fører til CAR T-celleudmattelse. I den nye undersøgelse opdagede holdet sammen med Weber et protein, FOXO1, der kunne forlænge CAR T's virkninger.

I en test fik et lægemiddel, der hæmmede FOXO1, CAR T-celler til hurtigt at svigte og til sidst dø i petriskåle. Sletning af gener, der koder for FOXO1, hindrede også cellerne og øgede tegn på CAR T-udmattelse. Når de blev infunderet i mus med leukæmi, kunne CAR T-celler uden FOXO1 ikke behandle kræften. Derimod hjalp stigende niveauer af FOXO1 cellerne med let at bekæmpe det.

Ved at analysere gener relateret til FOXO1 fandt holdet, at de for det meste var forbundet med immuncellehukommelse. Det er sandsynligt, at tilføjelse af genet, der koder for FOXO1, til CAR T-celler fremmer en stabil hukommelse for cellerne, så de nemt kan genkende potentielle skader - det være sig kræft eller patogen - længe efter den første infektion.

Ved behandling af mus med leukæmi reducerede en enkelt dosis af de FOXO1-forstærkede celler kræftvækst og øgede overlevelsen op til fem gange sammenlignet med standard CAR T-behandling. Den forbedrede behandling tacklede også en type knoglekræft hos mus, som ofte er svær at behandle uden operation og kemoterapi.

En immunforbindelse

I mellemtiden nåede det australske hold også ind på FOXO1. Ledet af Drs. Junyun Lai, Paul Beavis og Phillip Darcy, holdet ledte efter proteinkandidater for at forbedre CAR T's levetid.

Ideen var, ligesom deres naturlige modstykker, at konstruerede CAR T-celler også har brug for et sundt stofskifte for at trives og dele sig.

De startede med at analysere et protein, der tidligere har vist sig at forbedre CAR T-metabolismen, hvilket potentielt sænker chancerne for udmattelse. Ved at kortlægge epigenomet og transkriptomet i CAR T-celler - som begge fortæller os, hvordan gener udtrykkes - opdagede de også FOXO1, der regulerer CAR T-cellernes levetid.

Som et bevis på konceptet fremkaldte holdet udmattelse i de konstruerede celler ved i stigende grad at begrænse deres evne til at dele sig.

Hos mus med kræft holdt celler overladet med FOXO1 længere i måneder end dem, der ikke var blevet boostet. Dyrenes lever- og nyrefunktioner forblev normale, og de tabte sig ikke under behandlingen, en markør for det generelle helbred. FOXO1-boostet ændrede også, hvordan gener blev udtrykt i cellerne - de så yngre ud, som om de var i en stamcelle-lignende tilstand.

Den nye opskrift virkede også i T-celler doneret af seks mennesker med kræft, som havde gennemgået standard CAR T-behandling. Tilføjelse af en dosis FOXO1 til disse celler øgede deres stofskifte.

Flere CAR T kliniske forsøg er i gang. Men "virkningerne af sådanne celler er forbigående og giver ikke langsigtet beskyttelse mod udmattelse," skrev Darcy og team. Med andre ord er holdbarhed nøglen til, at CAR T-celler kan leve op til deres fulde potentiale.

Et FOXO1-boost tilbyder en måde – selvom det måske ikke er den eneste måde.

"Ved at studere faktorer, der driver hukommelsen i T-celler, som FOXO1, kan vi forbedre vores forståelse af, hvorfor CAR T-celler fortsætter og virker mere effektivt hos nogle patienter sammenlignet med andre," sagde Weber.

Billede Credit: Gerardo Sotillo, Stanford Medicine

Tidsstempel:

Mere fra Singularitet Hub